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摘要
介紹在目前的實踐中，當確定導致遺傳性心髒病(ICC)的致病變異時，要求先證告知親屬預測性DNA檢測的可能性。先前對親屬接受遺傳谘詢和預測性DNA檢測的研究表明，並不是所有的親屬都得到了充分的信息。我們開展了一項隨機對照試驗，以評估一種量身定製的方法的有效性，在這種方法中，先證者與遺傳谘詢師一起決定他們自己告知哪些親屬，以及他們希望遺傳谘詢師告知哪些親屬。在這裏，我們提出了這項隨機對照試驗的研究方案。
方法將進行一項平行組設計的多中心隨機對照試驗，其中接受量身定製方法的幹預組將與接受常規護理的對照組進行比較。診斷為ICC的成年先證者，如果發現可能的致病性或致病性變異，將被隨機分配到幹預組或對照組(總樣本:n=85先證者)。主要結果是親屬接受遺傳谘詢和預測性DNA檢測(總樣本:n=340名親屬)。次要結果是對所使用方法的評價以及對家庭和心理功能的影響，這些將通過問卷進行評估。參加遺傳谘詢的親屬也會被要求填寫一份調查問卷。
道德與傳播獲得了荷蘭阿姆斯特丹大學醫學中心醫學倫理委員會(MEC 2017-145)的倫理批準。所有參與者將在參與研究前提供知情同意。主要和次要結果測量的研究結果將發表在同行評議的期刊上。
試驗注冊號NTR6657;Pre-results。
- 遺傳性心髒病
- cardiogenetics
- 通知有危險的親屬
- family-mediated方法
- 定製的方法
- 隨機對照試驗
這是一篇根據知識共享署名4.0 (CC BY 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人出於任何目的複製、再發布、再混合、轉換和構建此作品，前提是正確引用原始作品，提供許可鏈接，並指出是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
來自Altmetric.com的統計數據
本研究的優勢和局限性
這項隨機對照試驗調查了遺傳谘詢和預測性DNA檢測的接受情況，以及在先證者和親屬中，定製方法與標準方法的接受程度及其對心理和家庭功能的影響。
這項研究將在三個具有心髒遺傳學專業知識的臨床遺傳學診所進行，這將有助於參與者的參與。
在本試驗中，由於權力有限，不可能評估幹預的不同組成部分對結果的影響。
在這個隨機對照試驗中，不可能對參與者、遺傳谘詢師或執行研究者進行盲選幹預。
由於次要結果的基線測量是不可能的，我們無法控製可能的混雜因素，如告知高危親屬的意願，以及基線的家庭和心理功能。
介紹
遺傳性心髒病(ICCs)，如心肌病和原發性心律失常綜合征，通常表現為常染色體顯性遺傳模式和各種各樣的症狀，可在任何年齡表現出來。１ ２一種可怕的結果是心源性猝死(SCD)，這可能發生在年輕時，是疾病的第一個症狀。3 4由於不完全外顯率和家族內表達的高變異性，即使有預防疾病進展或潛在危及生命的心律失常的治療方案，家族變異的攜帶者可能仍未被發現，但仍有患SCD的風險。5因此，對先證者(被診斷患有ICC的家庭中的第一個人)的一級親屬提供預測性DNA檢測，因為這些親屬也有50%的風險遺傳該基因變異。5個6預測性DNA檢測以逐步的方式(級聯篩選)提供給親屬，目的是識別無症狀的家族變異攜帶者，以便及時治療。非家族變異攜帶者通常不需要心髒監測，可以放心地了解自己及其後代的風險。6
在荷蘭目前的做法中，先證者被要求通知他們的親屬，並由遺傳顧問寫一封家書作為支持。這被稱為家庭調解方法。7然而，先前的研究表明，ICCs的攝取(有風險的親屬參加遺傳谘詢和/或進行預測性DNA檢測的人數)相對較低，特別是對於心肌病患者。據報道，盡管遺囑證明人向大多數親屬提供了家書，但這一比例仍在50%左右。8 - 10先前對其他遺傳患者群體的研究，如遺傳性癌症，也顯示了類似的攝取百分比。11 - 13
一些不參加遺傳谘詢的親屬會故意決定不進行預測性DNA檢測。然而，低接受百分比也表明，許多親屬可能不知道或不充分了解所涉及的風險和/或遺傳谘詢以及隨後的監測和治療的可能性。這一觀點得到了國際交流中心家庭溝通研究的支持。患者並不總是能夠告知或正確告知其親屬，原因有很多，包括與親屬脫離接觸，不了解信息的重要性，專注於自己的悲傷，難以將複雜的信息傳達給親屬，或者希望通過告知他們遺傳風險來防止給親屬帶來負擔。8在14到18歲
以前的研究評估了在遺傳性疾病中加強家庭溝通的幹預措施，結果表明，一些幹預措施在增加遺傳谘詢方麵是有效的。月19 - 21日一項旨在改善擴張型心肌病患者家庭溝通的幹預試驗仍在進行中。22已經發表了一些研究報告，說明了向有危險的親屬通報情況的更積極的方法，即衛生保健專業人員(HCPs)直接聯係有危險的親屬。23日這些研究表明，一種更積極的方法幾乎可以使親屬對遺傳谘詢和預測性DNA測試的接受程度增加一倍。然而，其中一些研究是在研究環境中進行的(例如，在已經在遺傳疾病研究數據庫中登記的親屬中進行的)，阻礙了將這些結果直接轉化為診斷環境。據我們所知，迄今為止還沒有研究過對icc患者更積極的治療方法。然而，奧蒙德羅伊德的一項研究等14表明有資格進行肥厚性心肌病和長QT綜合征預測DNA檢測的親屬將支持一種更積極的方法來告知有風險的親屬。
雖然對更積極的方法的研究沒有報告在群體水平上對親屬有任何心理傷害，但這些方法可能會給親屬帶來更多不必要的擔憂或壓力，迫使他們選擇預測性DNA檢測。第23 - 25主動告知有風險的親屬也可能違反先證者的自主權和保密性，並可能損害親屬的不知情權。-此外，醫務人員往往不了解家庭內部的人際動態和有風險親屬的個人情況。因此，積極的方法可能對家庭關係產生負麵影響，或可能對先證者和親屬造成心理困擾。30.
正因為如此，先證者與遺傳谘詢師一起決定他或她將告知哪些有風險的親屬以及他或她希望遺傳谘詢師告知哪些親屬的量身定製的方法可能是最佳的。通過這種方法，可以適當地利用先證者對親屬功能和家庭動態的專業知識，並保留先證者的自主權。與此同時，更多處於危險中的親屬將得到充分的通知。28日30此外，對於告知親屬是困難或負擔的先證者來說，這種方法可能會減輕或支持他們。30.
目標
這項隨機對照試驗的主要目的是評估是否采用一種為親屬提供信息的量身定製的方法，而不是通常的護理方法(即家庭介導的方法)，來增加對有ICC風險親屬的遺傳谘詢和檢測的吸收。次要目標是評估與常規護理相比，這種量身定製的方法如何得到先證者和親屬的讚賞。此外，本研究旨在評估先證者和親屬對家庭關係和心理功能的感知影響。本文提出的方案是根據“標準方案項目:介入性試驗建議(SPIRIT)”聲明進行描述的。31
方法
設計
將在荷蘭的三所大學醫院(阿姆斯特丹大學醫學中心(Amsterdam UMC)、烏得勒支大學醫學中心(UMCU)和格羅寧根大學醫學中心(UMCG))進行一項平行組設計的多中心隨機對照試驗，以比較在先知者和親屬中通知有icc風險的親屬的量身定製方法與常規護理的效果。
參與者
所有年齡在18歲或以上，患有或懷疑患有ICC的先證者，在納入期內，如符合下列條件，將會被要求參加測試前遺傳輔導:(1)其家庭成員是第一個到心髒遺傳學門診接受ICC基因檢測輔導的;(二)有至少一名在世的成年親屬;(3)能夠讀寫荷蘭語。隻有檢測到可能致病或致病變異(4類可能致病或5類致病變異)的先證者將被明確納入。
此外，在心髒遺傳學門診預約的已登記先證者的合格成年一級/二級親屬將被邀請填寫一份調查問卷，以測量次要結果。納入標準定義如下:(1)參加研究的先證的一級成人親屬(18歲或以上)，或如果有受影響或懷疑受影響的已故一級親屬，則為二級成人親屬，以及(2)能夠讀寫荷蘭語。
招募及同意
在測試前遺傳谘詢期間，遺傳谘詢師將告知先證者有關該研究的信息並提供信息信(見在線)補充資料S1)。此外，將詢問先證者是否可以與執行研究員聯係以提供有關該研究的進一步信息。隨後，執行研究員將通過電話與先證者聯係。如果先證者仍有興趣參與，將郵寄書麵知情同意書，並附上回郵信封。如前所述，隻有檢測到可能致病或致病變異的先證者將被明確納入研究。
在其中一個參與中心參加測試前遺傳谘詢的已登記先證者的親屬也將被邀請參加這項研究。將采用相同的招聘程序。
隨機
在收到檢測結果之前，患有ICC的先證者將被隨機分配到幹預組或對照組，其中可能存在致病性或致病性變異。將使用塊隨機化，可變塊的大小從2到6不等。隨機分組將根據性別、疾病類型(心肌病或原發性心律失常綜合征)和醫院進行分層。為了保證分配的隱蔽性，將使用計算機軟件進行隨機化，分配比例為1:1。32被納入研究的先證者的親屬將被分配到先證者所在的小組。
參與者和遺傳谘詢師都不會也不能盲目地進行小組分配。執行研究者也不能盲法，因為在幹預組和控製組的問卷之間存在細微的差異。部分結果數據將通過電話訪談收集。為了盡量減少偏見，這些訪談將由研究助理按照結構化腳本進行。
幹預組
在幹預組，將提供量身定製的方法來通知有風險的親屬。在這種方法中，具有可能致病性或致病性變異的先證者將與遺傳谘詢師討論哪些親屬有遺傳家族變異的風險。然後，他們會被問到，他們更願意在一開始用遺傳顧問寫的家庭信通知自己哪些親屬，以及他們更願意由遺傳顧問用類似的家庭信直接通知哪些親屬。這將在常規測試後谘詢中討論。在這兩種情況下，1個月後，遺傳谘詢師將把家書直接寄給先證者同意聯係的所有有風險的親屬。先證者將被要求提供這些親屬的聯係方式。
所有三個參與中心的家庭信件都是標準化的。對於幹預組，信中還包括一個專門為這項研究設計的網站的鏈接，親屬可以在這裏找到更多信息(www.familieleden.erfelijkehartziekten.nl)。本網站的信息將根據親屬的具體情況(即疾病類型、醫院、父母身份、親屬將來是否想要孩子以及親屬希望收到哪些信息)量身定製，請他們在第一次訪問網站時填寫一份簡短的調查問卷。
對照組
在對照組，將采用標準護理方法。如果確定了可能的致病性或致病性變異，遺傳谘詢師將要求分配到對照組的先證者告知有風險的親屬基因檢測結果、該結果對親屬的影響以及關於預測性DNA檢測和/或心髒監測的建議。這將在常規測試後谘詢中討論。先證者將通過遺傳谘詢師寫的家庭信來告知有風險的親屬。這封家庭信也為所有三個參與中心標準化。然而，這封信並沒有提供先前描述的有針對性信息的網站的鏈接，但提供了一個關於國際公約的一般網站的鏈接(www.erfelijkehartziekten.nl)。
測量時間點
對於次要結果測量，參與的先證者將在收到基因檢測結果(T1) 1個月後完成一份問卷，並在檢測結果(T2) 9個月後完成第二份問卷。在T1和T2之前，將進行一次簡短的結構化電話訪談，以了解參與者對哪些親屬有icc風險以及哪些親屬被告知的情況，因為這些項目預計過於複雜，無法在問卷中回答。33參與的親屬將在參加遺傳谘詢後填寫一份問卷。
措施
主要結局指標
為了評估一種量身定製的方法告知有風險親屬的效果，將測量幹預組和對照組在接受(1)遺傳谘詢和(2)對有風險親屬進行預測性DNA檢測方麵的差異。為此，將在每個參與中心的實驗室收集參加遺傳谘詢的親屬人數，以及在先證者中發現可能的致病性或致病性變異後的第一年接受基因檢測的親屬人數。在非參與中心接受谘詢的親屬的DNA測試結果也將被考慮在內，因為在荷蘭，對親屬進行預測性DNA測試總是在對先證者進行測試的同一實驗室進行。
參加遺傳谘詢和接受預測性DNA檢測的親屬人數將與有遺傳變異風險的親屬總數進行比較，這些親屬有資格接受基於家庭譜係的遺傳谘詢和預測性DNA檢測。對於參加遺傳谘詢但決定不進行預測性DNA檢測的親屬，隨後的心髒監測將被檢查。
有資格接受遺傳谘詢和預測性DNA檢測的高危親屬是一級親屬，如果有關聯的已故一級親屬懷疑患有ICC，則是二級親屬。根據荷蘭的心肌病臨床指南，有風險的親屬從10歲起就有資格接受遺傳谘詢和預測性DNA測試。對於原發性心律失常，根據具體的心律失常，有風險的親屬從出生起就有資格進行預測性DNA檢測。
此外，將計算有條件接受風險親屬的人數，即接受基因檢測的親屬人數與參加遺傳谘詢的親屬人數之比。將在隨機化條件(幹預組或對照組)和家庭水平上測量攝取情況。
次要結果測量
次要結果測量將使用經過驗證的和自編的問卷項目進行測量。這些項目的概述顯示在網上補充材料S2。次要結局指標包括:
評價所使用的信息提供策略和對告知有風險親屬的方法的偏好:先證者和親屬將在問卷中使用自建的5分李克特量表(1 =“完全不同意”至5 =“完全同意”)來評估這一點(先證者:5個項目，範圍為5- 25;親屬:6項，範圍6-30)。在結構化的電話訪談中，先證者將被要求回答一個額外的自編問題，關於他們是否願意以不同的方式通知他們的親屬。幹預組將使用兩個額外的自建項目來評估先證者的決策衝突，包括先證者是否認為很難選擇自己通知親屬或讓輔導員通知他們，以及他們是否對自己的決定感到滿意，采用5分李克特量表(1 =“完全不同意”到5 =“完全同意”;範圍2 - 10)。先證者將被要求在T1填寫這些項目。在T2，我們會自行設計一個項目，以評估他們對所采用方法的意見是否有改變。親屬的調查問卷還包括一個自編的項目，關於他們是如何被告知的(即，他們是由誰被告知的以及提供了什麼信息)。最後，先證者(T1和T2)和親屬將被問及是否訪問過網站www.erfelijkehartziekten.nl如果是，他們是如何評估網站的，使用4個自建的5分李克特量表(1 =“完全不同意”到5 =“完全同意”;4)範圍。
對家庭溝通的影響為了評估量身定製的方法與常規護理方法對家庭功能的影響，先證(T1和T2)和親屬將被要求填寫一份改編版的家庭中討論癌症的開放性(ODCF)量表，該量表在5分李克特量表(1 =“完全不同意”到5 =“完全同意”)上用9個項目評估家庭內關於遺傳風險的溝通;範圍9-45)。34原始ODCF量表的心理測量特征令人滿意。34此外，還將自行設計一個項目，詢問與親屬定期溝通的性質，以及先證者和親屬是否因信息提供過程而改變了與親屬的關係。
對心理功能的影響為了評估對心理功能的影響，將對先證者(T1和T2)和親屬進行兩份有效的問卷調查。參與者將被要求填寫一份改編版的癌症擔憂量表(CWS)。35CWS是在荷蘭遺傳性癌症患者中開發和驗證的。35由於它在荷蘭患者群體中得到了驗證，並且以前在遺傳患者群體中使用過，因此被認為是該隨機對照試驗最合適的規模。CWS由8個項目組成，李克特量表分為4分(1 =“幾乎從不”至4 =“幾乎總是”;範圍8-32)。在乳腺癌幸存者樣本中評估了CWS的心理測量特征，並支持其信度和效度。35
此外，將使用醫院焦慮和抑鬱量表(HADS)來評估參與者在被告知遺傳性疾病後是否會感到焦慮或抑鬱。36HADS包含兩個7項的4分李克特量表，有不同的答案選項，評估焦慮和抑鬱，得分範圍為0-21。HADS的心理測量特征評價為良好。36
參與者的特征
為了評估隨機化是否成功，以及參與先證者和親屬的特征是否影響了主要和次要結果測量，將收集社會人口學和臨床因素，包括性別、教育水平、種族、生活狀況和父母關係、家族史和先證者在T1時的診斷。親屬還會被問及他們與先證者的親緣關係。
出於同樣的原因，將在先證者(T1)和親屬中評估心理社會和人格因素。應對方式將通過使用縮短版的威脅醫療情況清單(TMSI)進行評估。37 38TMSI評估的是與醫療威脅相關的“監控”與“鈍化”應對方式，此前曾在腫瘤基因患者群體中進行過評估。37 39TMSI的精簡版包含兩個子量表，均由李克特5分製的6個項目組成(1 =“完全不適用”至5 =“完全適用”;範圍6-30)。信度和效度令人滿意。37 38使用狀態特質焦慮量表(STAI)的特質子量表評估先證者和親屬的特質焦慮。40STAI經常用於研究環境，由20個項目組成，分為4個李克特量表(1 =“一點也不”到4 =“非常如此”;範圍20 - 80)。40結果表明，該量表的荷蘭語翻譯的信度和效度均為良好。41
將使用通知親屬量表(IRI)的“動機”和“自我效能”子量表的改編版本來評估自我效能和感知動機和障礙。42IRI是在腫瘤患者群體中開發和評估的，顯示出令人滿意的信度和效度。42“動機”子量表由30個項目組成，采用5分李克特量表(1 =“無角色”至5 =“重要角色”;“自我效能”子量表由7個項目組成，采用4點李克特量表(1 =“完全不確定”至4 =“非常確定”;範圍7-21)。在電話訪談中，先證者還將被要求回答一個自編的問題，即是否通知了親屬，以及先證者是否打算通知(剩餘的)有風險的親屬。
對親屬攜帶變異和患病風險的風險認知將通過自編項目進行評估。這些項目要求參與者對親屬攜帶該變體並患上該疾病的風險的感知進行評分，等級從1(最低風險)到10(最高風險)以及從0%(最低風險)到100%(最高風險)。
健康素養——定義為獲取、處理和理解基本健康信息和服務的能力——將使用3HL問卷的“功能性健康素養”和“溝通性健康素養”分量表中的項目在先證者和親屬中進行評估。43兩個分量表都包含5個4分李克特量表(1 =“從不”到4 =“經常”;範圍(每子標度5-20)。兩份量表的信度均為高，效度為滿意。43
樣本量計算
該研究旨在檢測控製組(常規護理，50%)和幹預組(量身定製的方法，65%)的親屬接受遺傳谘詢的差異為15%。假設雙側顯著性水平為5%，功率為80%，則需要340名親屬(每組170名)參與本研究。每個先證者平均有6個親屬有50%的遺傳變異風險，包括兒童和成人。9保守估計，每個有風險的先證者有4個符合條件的成年親屬，本研究將需要包括85個具有ICC和確定的可能致病性或致病性(4或5類)變異的先證者，使其達到340個親屬。在所有疑似ICC的先證者中，平均有20%(下限)發現可能的致病性或致病性變異。預期應答率為70%，退出率為20%，約759名先證將被邀請參加本研究。
數據分析
統計分析
將使用描述性和頻率統計分析社會人口、臨床、心理社會和人格變量。將采用意向治療方法。將使用SPSS V24.0進行統計分析。44采用α水平p<0.05。方差分析和χ檢驗將用於評估(1)幹預組和對照組之間的社會人口學、臨床和心理特征差異，以及(2)參與者和非參與者之間的差異。描述性和頻率統計將用於描述主要結果:(1)接受遺傳谘詢和(2)接受預測性DNA測試。采用Logistic回歸分析評估幹預組與對照組在主要結局上的差異，隨機化組為主要探索性變量。將使用兩個邏輯回歸模型，第一個模型僅包括隨機組，第二個模型還包括潛在的協變量(即社會人口統計學，臨床和心理變量)。將進行多水平分析，以評估隨機化組(即自變量)是否對家庭和心理功能(即次要結果變量)有影響。先證物中的兩個測量時間點將被視為嵌套在先證物中。為了防止潛在混雜因素的影響，多水平分析也會對協變量進行調整。與會者對所使用方法的評價將用頻率統計來描述。
病人及公眾參與
在此隨機對照試驗之前，與先證者和被谘詢的親屬(包括攜帶者和非攜帶者)進行了麵對麵訪談，以探討他們在告知高危親屬方麵的經曆和偏好(未發表)。此外，還與hcp進行了在線焦點小組討論。然後根據這些訪談和焦點小組的結果設計隨機對照試驗。由於這項研究是eDETECT(早期檢測心肌病突變攜帶者)研究聯盟(CVON2015-12)的一部分，幾個患者代表小組(PLN基金會;Harteraad, Heartz)參加了用戶委員會和科學會議，從而為本研究提案提供了意見。患者不參與研究的招募和實施。
在患者研討會期間，患者將了解最新的研究進展和結果。此外，在eDETECT科學會議期間，將通知eDETECT聯盟的所有參與者(包括上述患者組織的代表)。研究完成後，小組結果將通過電子郵件發送給在知情同意期間表示對結果感興趣的研究參與者。調查結果摘要亦會在查詢中心網頁(www.erfelijkehartziekten.nl)。
沒有評估幹預的負擔，因為這是本研究結果測量的固有部分。患者自己參與了用於評估這些結果測量的問卷的試點測試。
道德與傳播
需要每位參與者的知情同意。提供書麵知情同意書的參與者可以隨時退出研究，無需提供理由。
在獲得知情同意後，將為參與者分配一個唯一的研究ID。隻有這個ID將被用來識別研究文件。每個研究文件將被保存在一個安全的服務器上。首席調查員，協調調查員和執行調查員可以訪問這個安全的服務器。研究文件將保存15年。該隨機對照試驗已在荷蘭試驗注冊中心注冊。將在同行評議的期刊上分別發表關於主要和次要結果的單獨手稿。
試驗狀態
在這項隨機對照試驗的測試前遺傳谘詢期間，先證者的招募於2017年11月開始。總而言之，先證者的招募將持續一年。隨後的遺傳谘詢和預測性DNA檢測將在先證者中檢測到致病變異後1年進行測量。因此，考慮到先證者的dna檢測結果平均需要3個月的時間，數據收集將持續到2020年1月。迄今為止，已納入68個先證者，並隨機分配到幹預組或對照組。此外，49名親屬同意參加。
致謝
感謝患者顧問對該隨機對照試驗設計的投入。
參考文獻
腳注
貢獻者LMvdH和IC設計了幹預措施。LMvdH、IC、EMAS和JPvT參與了協議的構思和設計。LMvdH參與了手稿的起草。IC, EMAS, JPvT, YMH和AFB批判性地修改了手稿。所有作者都參與了手稿的最終審定。
資金我們感謝荷蘭心血管研究計劃的財政支持:該計劃得到荷蘭心髒基金會、CVON2015-12 eDETECT和CVON2017-10 DOLPHIN-GENESIS的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準這項工作的倫理批準由醫學研究倫理委員會學術醫學中心(MEC 2017-145)提供。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
患者同意發表不是必需的。