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文摘
客觀的總結發現偶然發現大腦成像和血液檢測在第一波46研究數據收集的見解。
設計前瞻性觀察亞出生隊列。
設置單日評估研究中心在倫敦,英國。
參與者MRC全國性調查的502個人被招募衛生與發展(NSHD), 1946年英國出生隊列,按照預先確定的合格標準;平均年齡為70.7歲(SD: 0.7)和49%是女性。
結果測量數據的數量和類型的研究結果總結計數和百分比,和95%置信區間計算。
結果93.8%的參與者完成了腦部掃描(n = 471);4.5%的參與者一個預定義的可報告的異常對大腦核磁共振掃描(n = 21);懷疑是血管畸形和質量可疑顱內病變出現在1.9% (n = 9)和1.5% (n = 7)分別;疑似腦動脈瘤最常見的血管異常,影響1.1%的參與者(n = 5),和疑似腦膜瘤是最常見的顱內病變,影響0.6%的參與者(n = 3);34.6%的參與者至少有一個異常臨床血液測試(n = 169),但很少有人采取緊急行動達到指定的閾值(n = 11)。
結論在69 - 71歲老年人,潛在的嚴重腦MRI結果中發現大約5%的參與者,和臨床血液測試異常出現在大約三分之一的參與者。知識的預期的偶然發現在普通人群中患病率在這個年紀都是有用的研究和臨床設置。
- 流行病學
- 內科醫學
- 醫學倫理學
- 神經學
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本研究的優點和局限性
大量的參與者接受了腦成像和血液測試,在一個幾乎相同的年齡,和接收反饋的附帶結果根據預定的標準化協議。
參與者招募從英國1946年出生人口的廣泛代表性樣本的人口出生在英國大陸在1946年的一個星期。
參與者感知的信息披露偶然發現沒有正式評估,也沒有對他們的長期健康的影響和心理健康。
介紹
的臨床研究過程中經常發現進行研究。意外發現可以被定義為“尋找關於個體研究參與者,具有潛在的健康或生殖…但重要性超出研究”的目標。1大多數研究的主要目的是生成數據和預先的知識,而不是診斷參與者的健康問題,目前還沒有法律要求在英國研究人員偶然發現報告給參與者。2然而,重要的倫理原因披露某些偶然發現參與者在適當的情況下,特別是當他們與嚴重的和潛在的治療條件。1因此,重要的是研究協議來管理他們。雖然沒有共識應該如何做,這個建議研究人員權衡潛在的好處和危害參與者被告知,以及考慮到相關的時間和成本,研究和公立衛生服務。2
偶然的結果往往會導致焦慮和有可能導致不必要的侵入性程序研究的參與者。3 - 5知識的預期發病率偶然發現,基於明確協議的決心,是重要的,允許研究人員更好的準備適當管理,使研究對象知情同意過程的一部分。鑒於主要神經影像使用的不斷增加,二、三級護理,這些信息也很有用在臨床設置,可以促進管理決策。例如,了解檢測異常的概率與病人的症狀可能會影響臨床醫生決定推薦一個腦部掃描在病人呈現benign-sounding頭痛,或及時與病人討論關於掃描的優點和缺點。
MRC國家健康調查和發展(NSHD)招募了5362名個人出生在英格蘭,蘇格蘭和威爾士的同一周,1946年,跟著他們自出生以來,超過2500名參與者在主動隨訪。6洞察力46的縱向神經影像學substudy 502 NSHD參與者,旨在調查基因和生命曆程有助於大腦健康和病態老化的因素,特別是腦血管和阿爾茨海默氏症。它包括詳細的臨床表現型,腦磁共振成像(MRI),腦ß-amyloid正電子發射斷層掃描術(PET),血液和尿液收集,在兩個時間點之間的距離大約兩年。完整的研究方案,包括明確的標準報告偶然發現,在其他地方也被描述。7
本研究的目的是總結發現偶然發現在大腦核磁共振和血液測試數據收集的第一波洞察力46。幾項研究已經報道的偶然發現在不同的樣品之前,8 9但據我們所知沒有報道發現代表遍及全國的出生隊列。
方法
招聘
個人是從NSHD招募參與者參加了一個研究訪問60 - 64歲時,曾表示,他們願意考慮參加一項研究在倫敦訪問,和人相關的生命曆程(在線數據是可用的補充文件1)。NSHD參與者符合這些標準被一個信息小冊子的研究,然後被一個醫生通過電話。那些已知的禁忌症寵物或MRI掃描沒有招募。合格標準對研究結束的放鬆,允許包含一些人一些失蹤的生命曆程數據點,以達到研究的招聘目標。
同意
這本小冊子發給參與者之前他們訪問包含一個詳細描述的研究測試,包括信息研究協議關於偶然發現。具體地說,它說,“我們會通知你和你的醫生如果任何常規血液測試顯示任何重大異常”,我們會讓你和你的醫生知道如果有任何重大異常的MRI掃描(如腫瘤的存在或大動脈瘤),可能會影響你的臨床護理。它還強調,“在研究並不代替常規體檢或其他約會與你的醫生和不應該依賴診斷或治療疾病的。所有參與者提供書麵同意參與(在線補充文件2)。收集血液樣本之前,研究醫生問參與者是否希望收到退出副本的血液的結果。這個選項主要是為了避免壓倒性的參與者與反饋,以聯係這些參與者隻有他們有可操作的結果。他們不得不同意他們的全科醫生(GP)被告知。
神經影像學
參與者接受了腦成像在單一生物運動描記器mMR 3特斯拉PET / MRI掃描儀(西門子醫療)。參與者通過靜脈插管注射18F澱粉樣寵物配體florbetapir成像會話開始,澱粉樣蛋白和動態數據獲得超過60分鍾。同時MRI數據獲得,包括體積t1、t2加權和fluid-attenuated反轉恢複序列(天賦);靜息狀態功能磁共振成像;multishell diffusion-weighted成像;三維梯度回波序列為T2 *三/敏感加權成像;和動脈自旋標記(非侵入性灌注成像)。
血液測試
參與者提供血液樣本標準臨床試驗包括血紅蛋白、血小板計數、維生素B12葡萄糖、尿素、肌酐、隨機和促甲狀腺激素(TSH)。也采集樣本進行生物標誌物和基因檢測的。臨床血液測試結果報告的研究小組在24小時內通過電子郵件。樣品的生物標誌物和基因檢測存儲未來的分析。
神經影像學的注意義務的協議
鑒於洞察力46參與者掃描可用性的一個中心顧問神經放射,由於群體的獨特性質,它是決定核磁共振掃描放射科醫生檢查。綜述了t1, t2加權MRI和天賦序列的兩個顧問在兩周內神經放射掃描。其他序列不定期回顧基礎上,他們並不會形成一個標準的一部分診斷MRI檢查在臨床實踐中。神經放射使用指定的列表可報告、non-reportable國旗掃描是潛在的可報告的異常(表1)。這個列表是改編自英國生物庫的研究,分類結果可報告如果他們潛在的嚴重(即危及生命或可能產生重大影響的生活質量或功能),主要是基於德國國家所執行的工作隊列。5 10動脈瘤< 7毫米不考慮可報告的符合鹿特丹掃描研究。11神經放射也鼓勵國旗掃描與其他意想不到的發現是否有可能性,可能需要進一步評估。
執行的報告過程是電子使用基於web的數據管理工具XNAT (www.xnat.org),從而提供一個審計跟蹤(圖1)。報告放射科醫生從XNAT服務器下載圖片,回顧,然後完成了輻射在XNAT(在線閱讀報告補充文件3)。這需要大約10分鍾每掃描。放射科醫生沒有給出任何臨床信息的參與者,除了知道他們都生於1946年。如果標記為潛在的可報告的掃描,研究協調員是自動通知,一個多學科組織會議研究後4周內訪問。報告neuroradiologist,學習研究小組的首席研究員和其他有關成員出席這次會議。如果異常是同意滿足的標準可報告,團隊決定臨床行動計劃(例如,進一步成像和/或專家推薦)。研究醫生然後聯係了參與者和他們的醫生,通過電話和書麵,向他們提供MRI異常信息和推薦的臨床作用。因為數據收集在一個匿名形式,不可能分享圖片供臨床使用。
簡化流程的概述用於查看和報告使用XNAT掃描。質量控製、質量控製;PETMR,正電子發射斷層掃描和磁共振
澱粉PET掃描結果沒有反饋給參與者,因為使用這個測試的診斷和預後不確定性認知正常個體和缺乏疾病修飾治療澱粉樣病變。討論了這些道德的考慮。12
血液測試的注意義務的協議
綜述了臨床血液測試結果的研究醫生和書麵報告給參與者的全科醫生研究的兩周內訪問。這些結果的參與者也發送一個副本如果他們過去曾表示,他們希望得到一個。如果結果正常參考範圍之外的下降(表2),這些異常在寫給強調參與者和他們的醫生,和參與者建議討論他們的全科醫生。如果結果被認為是明顯異常,超出指定緊急行動水平(表2),研究醫生通過電話聯係了參與者和他們的醫生在48小時內研究的訪問。這些指定的水平也改編自NSHD整個隊列60 - 64歲。6他們反映的價值觀的緊急行動將在臨床實踐中,保證開發的谘詢與臨床相關領域的科學家和醫生。生物標記和基因測試結果沒有報告的參與者。
後續的偶然發現大腦核磁共振
盡管參與者沒有係統地跟蹤關於發現對大腦核磁共振檢測,數據結果已經通過不同來源獲得的,主要是通過電話或書麵交流參與者,或通過信件來自醫療保健專業人士。
分析
關於偶然發現,數量和類型的數據和研究團隊采取行動以應對他們,被概括為計數和百分比,95%獨聯體使用確切的Clopper-Pearson比例計算方法。性別差異評估使用比例的雙尾兩個示例測試。一個p值< 0.05被認為是顯著的。對大腦核磁共振分析,參與者沒有掃描被排除在外。血液分析結果,參與者被排除在外,如果他們有一個缺失值的具體測試或類別分析。很少有參與者失蹤血結果值,主要是由於抽樣或處理錯誤,這些都是隨機發生的。所有分析占據V.14.2。估計腎小球濾過率(eGFR)推導使用飲食在腎髒疾病研究方程的修改:腎小球濾過率(GFR) (mL / min / 1.73米2)= 175×(可控矽/ 88.4)−1.154×(年齡)−0.203(0.742×女),可控矽是血清肌酐µmol / L。
參與者的參與
研究成員幫助洞察46的設計研究中通過參與小組討論。參與者被邀請來完成評估形式研究訪問後,概述了任何積極或消極的方麵的經驗。結果洞察力46研究將傳播參與者通過通訊和公眾參與活動。
結果
502人參加了在倫敦訪問從一項研究在整個英國,2015年5月和2018年1月之間。平均年齡為70.7歲(SD: 0.7)年,49%是女性。總共181名參與者有一個可報告的偶然發現大腦核磁共振或臨床血液測試,和45參與者不止一個可報告的發現。
腦部核磁共振成像
93.8%的參與者完成了腦部掃描(n = 471)。non-completion最常見的原因是幽閉恐怖症(n = 25)。其他原因包括:無法舒適地躺在掃描儀(n = 3);擔心輻射(n = 1);可能的金屬植入物(n = 1);和退出這項研究(n = 1)。7.6%的掃描(n = 36)是由神經放射標記具有潛在的可報告的異常進行審查。首席調查員報告neuroradiologist之間的討論和研究之後,58.3%的掃描(n = 21)被認為有異常滿足的標準可報告的。因此,總的來說,4.5%的掃描有一個偶然的發現,據報道,參與者和他們的全科醫生。標記的細節發現問題不被視為網上可報告中列出補充文件4。
表3總結的數量和比例可報告的MRI異常類型和性別。最常見的異常被懷疑血管畸形和質量可疑顱內病變,被發現在1.9% (n = 9)和1.5% (n = 7)分別的參與者。疑似腦動脈瘤最常見的血管異常,影響到1.1%的參與者(n = 5;圖2一個)。疑似腦膜瘤是最常見的顱內病變,影響0.6%的參與者(n = 3;圖2 b)。女性比男性更可能有一個可報告的MRI異常(6.5% vs 2.5%;p = 0.034)。
(A)矢狀t1加權圖像展示10毫米動脈瘤(箭頭所指)引起的基底動脈尖的。(B)冠天賦形象展示一個廣泛的,extra-axial病變(星號)上覆右側額上回、一致的腦膜瘤。天賦,fluid-attenuated反轉恢複。
關於管理的偶然發現,建議進一步成像在66.6%的情況下(n = 14);專家推薦建議在57.1%的情況下(n = 12);建議關於藥物和管理是在19%的情況下(n = 4);而沒有行動是建議在9.5%的情況下,異常被發現已存在的和已經由參與者的當地衛生管理服務(n = 2)。進一步的信息關於後續和隨後的結果總結在網上補充文件5。
標準臨床血液測試
靜脈穿刺成功地超過99%的參與者(n = 498)。幾乎所有的參與者都選擇了接受臨床血液測試結果的副本(n = 496)。失蹤的血液結果值有一些參與者(n = 9)由於樣本不足,實驗室錯誤,成群血小板或凝結的樣本。參與者完成血液結果數據,34.6%的人至少有一個異常標準臨床血液測試(n = 169)。這些參與者的異常,緊急行動所需的6.5% (n = 11)。在很多情況下(n = 6),參與者的全科醫生證實,異常存在,已經被管理。表4總結了數量和血液測試異常的類型和比例性。總的來說,男性更有可能至少有一個血液測試異常比女性(40.8% vs 28.0%;p = 0.003)。然而,刪除的低肌酐異常導致男人和女人之間沒有顯著差異(30.8% vs 26.4%;p = 0.277)。
討論
在這項研究中老年人,69 - 71歲可報告的偶然發現對大腦核磁共振掃描參與者中4.5%,疑似血管畸形和質量可疑顱內病變分別在1.9%和1.5%的參與者。臨床血液測試異常普遍,影響了大約三分之一的參與者。然而,很少有血液測試異常需要采取緊急行動,其中的很多,以前已知的參與者的GPs和已經付諸行動。
與其他研究相比
由於最近越來越多的神經影像學研究,偶然的發現對大腦MRI常常在文獻中報道。8 9研究之間的報道患病率不同,這可能反映了不同的定義什麼是一個偶然的發現,以及人口結構變化參與者和成像協議。許多成像研究不需要常規審查所有由放射科醫生掃描,和研究人員隻會要求放射科醫生的意見如果異常由放射線技師確認順便期間,研究人員在掃描或數據分析。13日14這樣的研究可能檢出率較低,但可能不太可能公布的數據發現患病率。
2018係統回顧報告整體患病率為1.4%(95%可信區間1.0%到2.1%)潛在的嚴重的大腦偶然發現。8這有點低於4.5% (95% CI 2.8%到6.7%)在洞察發現46參與者,雖然本文的主要研究與年輕參與者使用核磁共振掃描儀的1.5特斯拉或更少。大多數的研究綜述至少一個輻射讀者使用。另一個係統回顧報告更高的患病率為22% (95% CI 14%到31%),可能由於其包含的所有結果,不管他們的臨床嚴重性。9比較具體的異常,即質量可疑顱內病變和血管畸形,洞察46和1936年洛錫安出生隊列(LBC)顯示相似率:1.4% (95% CI 0.7%到2.6%)和2%(95%可信區間1.1%到3.3%)分別在LBC享年73歲,這一比例為1.5% (95% CI 0.6%到3.0%)和1.9%(95%可信區間0.9%到3.6%)在洞察力46。15結果從另一個大型的以人群為基礎的研究,其中包括超過5800例,平均年齡64.9歲,略高於洞察力46歲,患病率為2.5%(95%可信區間2.1%到2.9%)因涉嫌腦膜瘤和2.3%(95%可信區間2.0%到2.7%)疑似腦動脈瘤。11
大多數以前的研究沒有發現顯著差異普遍存在的潛在的嚴重腦MRI發現性。8然而在洞察46,更高的利率被觀察到在女性和男性參與者。這主要是由大量女性質量可疑顱內病變和血管異常的,可能是由於一個事實:腦膜瘤和腦動脈瘤在女性比男性更常見。11
關於血液測試,了解46往往相似或更低的利率比其他研究的異常。貧血症的患病率在係統回顧的研究涉及社區老年人為12%,略高於3.8% (95% CI 2.3%到5.9%)在洞察發現46名參與者。16慢性腎髒疾病的流行階段3 - 5 (eGFR < 60毫升/分鍾/ 1.73米2)估計在6.1%左右的成年人在65年在英國,年齡在65 - 74年上升到13.5%,根據收集的數據在2009 - 2010年英格蘭和2011年人口普查的健康調查。17這是大致符合率為8.7% (95% CI 6.3%到11.5%)在洞察發現46名參與者。維生素B12缺陷被發現在5%的人年齡在65 - 74年在大英國的一項研究中,這一比例為3.2%(95%可信區間1.9%到5.2%)在洞察46名參與者。18另一家大型英國研究發現患病率為7.9%(95%可信區間為6.4%至9.6%)的TSH升高和6.0%(95%可信區間4.7%到7.4%)低TSH的60歲以上的成年人,略高於2.6% (95% CI 1.4%到4.4%)和1.8%(95%可信區間0.8%到3.4%)在洞察發現46名參與者。19
在報道的血液測試異常發生率差異洞察力46和其他的研究可能是相關實驗室化驗的差異,閾值定義異常值和參與者的人口統計數據。然而,它也可能某些血液測試異常比例偏低的洞察力46歲,因為參與者接受臨床血液檢測在以前的研究訪問60歲- 64歲,然後發現任何異常有可能解決。20.的確,比較參與者的結果在60 - 64歲的Insight 46研究顯示,隻有2的9參與者仍有貧血,8 27還TSH升高,和5個中的10還低TSH。
的優點和缺點
洞察力46研究的主要力量是它涉及大量的參與者接受了腦成像和血液測試,在一個幾乎相同的年齡,和接收反饋關於偶然發現根據預定的標準化協議。這些參與者招募NSHD,英國時間最長的出生人口,仍然廣泛代表性的人口1946年出生在英國大陸。21距離倫敦沒有發現預測的參與。22
高分辨率核磁共振序列得到使用相同的3特斯拉為所有參與者,PET / MRI掃描儀和圖像是由兩名有經驗的顧問之一,係統地回顧了神經放射。複習的過程自動化掃描是用戶友好的,在可能的情況下,在短時間內允許掃描報告,從而減少神經放射的工作負載。掃描有時標記的評論,盡管沒有一個可報告的發現根據研究協議,通常是因為放射科醫生覺得異常嚴重到足以讓進一步討論。這是鼓勵為了避免俯瞰發現可能在適當的臨床背景下被認為是可行的。在實踐中,然而,這並沒有改變結果報告給參與者的數量。
注意義務的協議是按照開發MRC和威康信托框架進行管理與健康有關的研究成果。2任何潛在的嚴重腦MRI發現或血液測試異常報告參與者和他們的GPs,符合道德原則的善行。發現沒有透露如果測試缺乏臨床效用或沒有可操作的,為了減少參與者的痛苦和傷害。參與者充分了解管理協議的附帶結果的同意過程,給出了選擇是否他們想要獲得一份血液結果,從而尊重他們的自主決定自己的健康。雖然可以認為研究通常不是為了利益直接參與者,許多參與者認為醫學輸入激勵參與,有一個期望,他們將被告知任何嚴重的結果。這需要平衡的潛在負麵影響報告偶然發現。5
本研究的一個限製是,參與者感知的信息披露偶然發現沒有正式評估,也就是對他們的長期健康和心理健康的影響。然而,許多參與者給非正式反饋和評價形式,他們讚賞被告知發現相關的健康和認為這是一個利益的參與這項研究。此外,幾乎所有參與者選擇接收他們的血液測試結果的副本。這些觀察的結果是一致的威康信托基金會和MRC委托的一項研究中,發現了披露偶然發現極大的公眾支持的研究,特別是在關係嚴重的和可治療的疾病造成的。23這也是支持的其他幾個研究的工作。3 5 24 25
進一步限製的洞察力46 NSHD參與者都是白色的白種人,由於人口人口結構改變,結果可能不能直接generalisable當前英國人口70歲甚至更年輕的人群。此外,在不同的招聘的分析洞察46 NSHD參與者與受教育程度更高,非體力勞動的社會經濟地位和更好的自我報告健康更有可能參與。22
影響和未來的工作
這項研究的結果將會與未來的研究涉及到老年人,包括阿爾茨海默病的二級預防藥物臨床試驗,這通常涉及mri結果和血液監測措施。意識的預期發病率偶然發現對大腦MRI及臨床血液檢測在這個年齡段,根據預定義的協議的決心,讓研究人員應該更充分的準備來管理他們和參與者更好的通知可能同意過程的一部分。
研究結果對臨床實踐也有影響。benign-sounding頭痛患者和正常的神經係統檢查,例如,發現嚴重顱內引起大腦成像的可能性小於1%。26日27日盡管如此,病人患有慢性頭痛經常接受大腦成像,通常提供保證,經常在病人自己的請求。這些病人很少同意的風險發現一個偶然的發現,盡管潛在的負麵影響。期望頻率和自然意識的加強,偶然的發現對大腦成像和血液測試應該允許臨床醫生建議病人對他們的概率,和平衡這一風險接受測試的潛在好處在決定是否合適。
在本研究的重點是潛在的嚴重腦成像結果,其他附帶的流行意識異常,如腦白質病,從臨床的角度也會有用。在單獨的分析,白質疾病負擔的分布洞察力46名參與者被發現高度非線性,很難定義一個閾值的異常。28調查這些變化正在進行的工作,包括縱向隨訪評估他們的後果,應該幫助臨床醫生對他們的意義和管理。
還需要進一步研究來評估披露偶然發現的影響研究,包括心理影響和長期臨床後果,以及對科研誠信的影響,尤其是在縱向人口研究信息披露可能導致一個帶有偏見的例子。結果數據有關的大腦核磁共振發現洞察力46了,但這並不代表最終診斷為所有參與者,也不包括情緒的影響的評估。由於本研究的縱向特性,可以收集這些結果更長的時間間隔後以更係統的方式。這將有助於告知的倫理辯論反饋偶然發現參與者,增加其他正在進行的研究工作。3 - 5 11 24 25
確認
我們非常感激那些幫助的研究成員通過焦點小組的設計研究中,參與者對他們的貢獻的洞察力46和研究過去七年的承諾。我們感激摘錄和核醫學醫師(Ashley林教授,博士賈姆希Bomanji,艾爾卡亞尼博士)在倫敦大學學院核醫學研究所和倫納德沃爾夫森實驗神經學中心的工作人員在倫敦大學學院。我們願意承認丹·馬庫斯和裏克Herrick XNAT尋求幫助,菲利普博士倫的援助與數據共享與醫學研究委員會終生健康和老齡化部門,剛果民主共和國與成像質量控製,試驗團隊尋求幫助馬克白對他的工作數據連通性和蘇西巴克援助與研究治理。Avid Radiopharmaceuticals(禮來公司的全資子公司)提供寵物澱粉指示劑(florbetapir),但是沒有參與研究的設計。
引用
腳注
貢獻者克朗和JMS構思的手稿。計劃書,卡爾,正義與發展黨,克朗,SMB HM-S和AW招募參與者。CH和SS回顧和報告核磁共振大腦掃描。計劃書,卡爾,正義與發展黨,克朗,SMB S-NJ、KL和JC導致數據收集。DMC、IBM、DLT和AB負責設置成像采集協議、圖像處理和質量控製。DGB參與數據管理。克朗分析數據並起草了最初的手稿。JMS, NF和先生是這項研究的首席調查員。所有作者批判修訂後的手稿和批準提交的版本。
資金洞察力46從英國阿爾茨海默氏症研究資助(阿- pg2014 - 1946,阿- pg2017 - 1946;πJMS, NF和先生),英國醫學研究理事會癡呆平台(CSUB19166;πJMS, NF和先生),沃爾夫森基金會(公關/ ylr / 18575;πNF和JMS),英國醫學研究理事會(MC_UU_12019/1π欄;MC_UU_12019/3,π),威康信托基金會(臨床研究獎學金200109 / Z / 15 / Z;TDP)和大腦研究信任(UCC14191;πJMS)。
相互競爭的利益NF的研究小組已收到付款從Avid Radiopharmaceuticals谘詢或進行研究,生原體、衛材、銳氣,禮來公司研究實驗室,通用電氣醫療集團,IXICO,詹森,強生,Lundbeck公司,它是一家輝瑞、羅氏、賽諾菲-安萬特和惠氏製藥。NF沒有收到個人賠償上述活動。JMS已經收到Avid Radiopharmaceuticals研究經費(禮來公司的全資子公司),谘詢了羅氏製藥、生原體和禮來,給教育講座由通用電氣,禮來公司和生原體,是一個數據安全監測委員會軸突神經科學。
倫理批準倫理批準被授予全國服務(nr)研究倫理委員會倫敦(REC引用14 / LO / 1173;πJMS)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明合理的請求數據。
病人同意出版不是必需的。