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摘要
簡介齶裂是最常見的出生畸形之一。在生命最初的幾個月裏，初級手術的成功對成功的進食、語言、聽力、牙齒發育和麵部生長至關重要。近幾十年來，嬰兒進行齶外科手術的年齡已經降低。這導致了在12個月左右進行的一期齶閉合手術，但在某些情況下，早在6個月時就可以進行。“齶裂手術時機”(TOPS)試驗的主要目的是確定在6個月或12個月時進行的齶裂手術對語言預後是最有利的。
方法與分析診斷為非綜合征孤立性齶裂的嬰兒將被隨機分組，在6個月或12個月時接受標準化的初次手術(Sommerlad技術)以閉合齶裂，並根據胎齡進行校正。主要的結果是在5歲時感覺到齶咽功能不足。12個月、3年和5年的次要結果將包括生長、手術的安全性、牙麵發育、語言、聽力水平和中耳功能。演講的視頻和音頻記錄將以一種與年齡相適應的標準化方式收集，並由多位演講和語言治療師獨立分析。該試驗的目的是每組招募和跟蹤300名參與者。數據將根據使用5%顯著性水平的意向治療原則進行分析。所有的分析將在一個完整和詳細的統計分析計劃中預先指定。
倫理與傳播每個參與國都按照本國的具體程序尋求倫理批準。試驗結果將在會議上發表，發表在同行評審的期刊上，並通過相關患者支持小組傳播。
試驗注冊號NCT00993551；Pre-results。
- 單側齶裂
- 隨機臨床試驗
- 齶的手術
- velopharyngeal函數
- 音節的庫存
- Sommerlad技術
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
統計數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
國際試驗覆蓋了斯堪的納維亞、英國和巴西兒童的語言發展。
所有接受過索莫拉德技術訓練的外科醫生都對手術修複進行了校準。
12個月、3年和5年的縱向語音評估將由多位語音和語言治療師獨立分析，他們的評級將根據練習錄音進行校準。
其他結果的標準化評估包括術後並發症、聽力水平、中耳功能和牙麵發育。
這項研究排除了諸如症候性齶裂或嚴重發育遲緩等已知會對語言發育或評估產生不利影響的同時存在的情況。
簡介
唇裂和/或齶裂是最常見的出生畸形之一，發生率約為1 / 600。這項試驗的重點是孤立性齶裂，這種疾病的全球發病率為每1萬名新生兒4.5例。1根據地理位置的不同，孤立性齶裂的患病率為1.8 - 14.6 / 10 000。1
自20世紀30年代以來，齶外科手術的時機一直是一個有爭議的問題。2傳統上，延遲硬齶手術的理由部分是基於延遲上頜閉合的創傷可以減少上頜生長障礙的信念。然而，很少有證據表明孤立性齶裂患者的麵部骨骼生長受到不同手術方案的實質性影響，盡管上頜弓形態，特別是橫向的，可能受到影響。3 - 6
近幾十年來，進行齶外科手術的年齡已經降低。在歐洲和美國，這已經導致12個月大的齶裂單元的一期齶閉合。支持齶裂早期閉合的人提出，既然說話是一種習得的行為，那麼完整的齶裂越早形成越好。7 - 10然而，到目前為止，還沒有證據表明早期手術會導致更好的語言發育。
基本原理
由斯堪的納維亞和英國唇齶裂中心合作組成的Scandcleft研究小組目前采用的多種治療方案反映了關於齶裂閉合時間的廣泛不確定性。11-22Scandcleft研究小組將這種不確定性確定為未來試驗的優先研究問題。該研究的目的是確定齶裂嬰兒在6個月或12個月(根據胎齡進行矯正)時進行修複是否會獲得更好的語言效果。該試驗的設計得到了美國國家口腔和顱麵研究所(NIDCR)的規劃贈款的支持，該研究所是美國國立衛生研究院(NIH)的一個分支機構，它隨後資助了擬議的試驗。
目標
該項目的目的是確定，對於孤立性齶裂的嬰兒，是否最好在6或12個月(根據胎齡進行校正)時進行初級手術。根據最後一次月經的日期和嬰兒的出生日期(完整的足月定義為懷孕40周的第一天)來評估胎齡，從而考慮到早產。這項研究將通過評估和比較12個月、3歲和5歲的言語發展結果來調查手術時間的影響。此外，次要結局包括生長、圍手術期並發症、牙麵發育、聽力水平和中耳功能。
方法與分析
設置
這項試驗將由來自英國、斯堪的納維亞和巴西的齶裂研究中心的研究小組進行。選擇試驗點的標準主要是根據是否有能力招募大量患者參加試驗。TOPS試驗地點的名單載於表1．每個中心的兔唇團隊通常包括兔唇外科醫生、護理人員、兔唇言語和語言治療師(SLT)、臨床遺傳學家/兒科醫生、聽力學家、正畸牙醫和心理學家/社會工作者。
合格標準
所有轉到參與的兔唇和齶裂專業中心的嬰兒都有資格參加試驗，如果他們符合以下入選條件，且沒有任何排除標準:
孤立性齶裂。
6個月時就可以進行手術，根據胎齡進行校正。
書麵知情代理同意。
父母/照顧者中必須有一位是居住國主要語言的母語。
患有下列任何一種疾病的嬰兒將被排除在本研究之外:
未經同意。
有嚴重發育遲緩(根據DENVER II測量)或綜合征性齶裂的嬰兒將被排除在外(Van der Woude綜合征除外，如果聽力不受影響則可包括在內)。
先天性感音神經性聽力喪失或結構性中耳異常。
由於解剖表現的差異，Sommerlad技術無法進行。
出現粘膜下齶裂的嬰兒(由經典三聯征定義，小舌裂，硬齶骨缺損，肌肉分離，如Jensen所述等24)．
父母中至少一方在家中使用的語言不是居住國的主要語言。
由於並非所有綜合征性疾病在招募前都會出現，所有參與者將在手術時進行基因檢測，以排除染色體異常。如果在研究後期發現染色體異常或其他遺傳綜合征，將根據預先指定的統計分析計劃對這些參與者的數據進行適當處理。如果參與者在3年的隨訪中未能通過DENVER II發育測試，則同樣適用。
同意
當地試驗小組的一名成員將征求嬰兒的父母/監護人的知情同意。拒絕參與的家庭將接受符合醫院現行做法的手術，並與參與試驗的家庭獲得同等水平的護理和支持。在英國的TOPS試驗中使用的同意書可以在網上看到補充材料1、2、3號；這些表格經過改編和翻譯，以供其他參加國使用，同時保留了關鍵內容。巴西-葡萄牙語、丹麥語、挪威語和瑞典語的最終同意表格被翻譯成英語，以檢查準確性和完整性。參與者可以隨時退出試驗，無需作出解釋，也不會影響孩子的照顧。
為了減少家庭的潛在負擔，在可能的情況下，試驗信息將在與作為嬰兒持續護理的一部分的常規訪問相一致的安排訪問中收集。
隨機
符合資格標準的嬰兒將被隨機分配到6個月或12個月接受手術，並根據胎齡進行校正，采用包含隨機元素的最小化程序，以1:1的比例進行手術。撥款將通過一個有密碼保護的網絡係統交付。
我們將盡力在預定日期後一周內安排手術。然而，手術可能在目標日期前2周或後4周進行。估計的手術時間和允許的手術時間窗口將由在線隨機化係統計算，並在隨機化時提供給試驗地點。
幹預措施
Sommerlad手術技術23將用於所有6個月或12個月的參與者，根據隨機確定的妊娠校正。這項技術將在所有外科醫生中標準化，包括那些已經使用該技術的醫生，他們將在手術室接受布萊恩·索默拉德先生的直接指導。還將提供手術過程的書麵描述和視頻。
基礎墊層
幹預措施的性質防止了這項試驗對參與者或他們的照顧者是盲目的。然而，在12個月、3歲和5歲時的言語結果評估，將對隨機分配的組進行盲評。
結果測量
TOPS試驗的主要終點被定義為兒童在5歲時是否被slt感知到齶咽功能不足的二分結果。充分的齶咽功能是正常語音產生的前提。先天性齶裂的兒童，通常報道的語言結果是齶咽功能和發音。
在齶咽功能不全的情況下，言語不可避免地會受到不同程度的鼻亢、鼻氣排出等症狀的影響。在孤立性齶裂兒童中，關節障礙發生的頻率比完全唇齶裂兒童低。因此選擇感知到的齶咽功能不足作為主要結局，關節結局作為次要結局。齶咽功能不全用齶咽綜合評分(VPC) sum來衡量，是1-6分製的總分25．得分≥4分將被認為是不充分的。
二次端點
5歲時齶咽功能:
齶咽綜合評分彙總(VPC總和)。
齶咽功能不足(VPC速率)。
3歲時齶咽功能:
齶咽功能不足(VPC速率)。
齶咽功能不全症狀。
12個月大時的典型咿呀學語:
典型的胡言亂語。
標準咿呀比。
輔音庫存。
3歲時的發音:
輔音正確率(PCC)。
百分之正確放置(PCP)。
百分之正確方式(PCM)。
非口語輔音錯誤。
口語輔音錯誤。
5歲時的發音:
PCC。
卡式肺囊蟲肺炎。
PCM。
非口語輔音錯誤。
口語輔音錯誤。
術後/長期並發症:
裂開。
感染。
瘺管的證據。
聽力水平:
12個月時:
異常瞬時耳聲發射(TEOAE)。
異常的聲場測聽。
3歲和5歲時:
至少一隻耳朵的純音測聽異常。
雙耳純音測聽異常。
較好耳的嚴重程度(正常、輕度、中度、重度、深度)。
中耳功能:
至少一隻耳朵鼓膜平線(12個月，3歲，5歲)。
雙耳鼓膜平線(12個月，3歲，5歲)。
5歲時的牙麵發育:
12個月的增長率:
裸體的重量。
冠到腳跟的長度。
Occipitofrontal周長。
演講結果評估
為保證語音數據的質量，所有現場將按照詳細的標準操作程序，在每次後續錄音中使用相同的高質量錄音設備(錄像機JVC-GY-HM100係列、錄音機H4n/H5 Handy錄音機和麥克風Rode NT4/NT5)。在每個隨訪年齡開始數據收集之前，所有slt將參加一個為期3天的校準會議。之後，將完成一係列的視頻音頻練習錄音並進行質量檢查。當達到足夠的錄音質量時，網站就會得到批準，可以開始試聽錄音。為了訓練將要進行語音評估的語言輔助人員，製定了一套具體的程序。這包括關於齶裂兒童言語和語言發展的理論講座和評估/評級的方法考慮，以及通過討論和個人反饋進行的聽眾培訓。在評估開始之前，所有的slt都需要通過一個測試，測試具有指定級別的評級機構內部和評級機構之間的可靠性。他們還必須通過聽力測試。
在12個月大時，評估將跨語言進行。在3歲和5歲時，語言測驗評分將僅限於使用語言測驗母語的兒童的記錄。
根據Ramsdell的描述，12個月大的兒童的發聲能力將通過調整後的實時聽力進行評估等．26照顧者將聽一段45分鍾的兒童和照顧者玩耍的錄像，分為兩部分(每部分22分鍾)。SLT將使用專門為這項研究開發的軟件TimeStamper，實時地將孩子產生的每個音節記錄為規範或不規範。27在每段錄音結束時，SLT指出孩子是否按標準咿呀學語，並列出孩子在控製下發出的音節。通過這種方法，得到了典型雜音存在、典型雜音比和輔音存量等變量。
跨語言評估關節和齶咽功能的5年方法學是在Scandcleft研究中發展起來的12，20 21並將擴展到包括巴西葡萄牙語。在5年評估時，將從TOPS單詞測試中提取36個目標輔音進行語音轉錄，以評估發音和齶咽功能不全(VPI)症狀。目標詞包括在不同語言中相同位置、具有相似語音上下文的相似目標音。此外，還收集了句子的重複和連續的講話，以及鼻韻評分(Nasometer)，以及父母報告的對孩子講話的可理解程度的估計，即不同的聽者對孩子講話的理解程度(可理解程度在上下文範圍內)28)．為期3年的評估將基於5年評估中使用的36個單詞中的30個，目標輔音將抄寫語音以評估發音。錯誤類型將由一個預定義的腳本自動分類，該腳本還允許計算輔音正確百分比、正確位置百分比和正確方式百分比。VPC的速率將由slt從3歲和5歲的連續語音評分。
患者和公眾的參與
齶裂兒童的家長會在報名前由他們的正畸醫生/外科醫生聯絡。患者和他們的父母最初並沒有參與研究的設計。然而，來自唇齶裂協會(英國唇齶裂慈善機構)的代表是試驗指導委員會的成員。因此，從家長的角度提供關於本研究執行和結果傳播的持續洞察。
數據收集和管理
試驗數據將記錄在病例報告表格(CRFs)上，僅通過隨機編號識別。來自完成的crf的數據將由數據管理員或數據協調中心經過適當培訓的人員輸入到特定於試驗的MACRO數據庫中。
錄像和錄音
錄製完成後，視頻和音頻記錄將被保存到加密的u盤上。它們將被發送到數據協調中心，在那裏，一旦收到，它們將被記錄並存儲到特定於試驗的安全服務器上。該服務器將每天備份一次，以確保數據在收到後不會丟失。錄音由核心演講組和/或審判行政中心進行質量檢查。一個令人滿意的錄音是通過預先規定的質量檢查的燈光，長度和聲音。定期進行質量檢查，並就其是否適合進行評估向現場提供反饋。
上頜弓印模
上頜弓模將在手術時獲得，以提供石膏模，這些石膏模將被送到曼徹斯特大學的TOPS管理中心。
此外，將在5年隨訪預約中獲得上頜骨和下頜牙弓的印模。印模由指定的工作人員(通常是正畸醫生)使用適當的印模材料進行。咬合將在最大交叉點的位置用蠟晶片登記。根據印象製作的研究模型將存放在TOPS行政中心。
照片
手術時將拍攝口腔內照片，並在5年隨訪時獲得正麵和側麵照片。照片將被保存在加密的usb上，數據協調中心收到後，照片將被記錄並存儲在試驗專用的安全硬盤上。
統計分析和樣本量的考慮
建議樣本量
使用卡方檢驗(0.05水平的雙側顯著性檢驗)，每組300例患者在5年後齶咽功能不足的情況將從40%下降到29%，檢驗率為81%。40%的估計值來自於本次撥款申請規劃期間收集的50名5歲患者的試點試驗。12為了允許大約10%的下降，將招募648名參與者。然而，為了考慮40%值附近可變性的潛在影響，每組300名患者將提供80%的功率來檢測30%到20%的降低，提供76%的功率來檢測20%到12%的降低。
試驗登記、分配、隨訪和分析將使用“試驗報告綜合標準”(“CONSORT”)進行報告。29以及國際協調會議E9指南。30.一份完整詳細的統計分析計劃31將在試驗的最終分析之前進行開發。這裏包括統計分析計劃的主要特點。
主要分析將采用意向治療原則，盡可能使用5%的顯著性水平貫穿始終。在解釋時，將考慮文獻中已經報道的其他研究的相關結果，而不是調整次要結果的多樣性。形式分析的方法將取決於結果類型如下:
兩個結果將采用卡方檢驗對兩組進行比較，並根據相對危險度和95%置信區間報告效果估計。
短序數結果將使用卡方檢驗趨勢進行比較。
連續和長順序的結果將用兩組t檢驗進行兩組間比較。平均值的差異將以95% CI表示。
基線、手術特征和安全性數據僅使用描述性統計。
如果主要方案偏差的百分比超過10%，並且試驗管理小組認為該分析是適當的，將進行每方案分析，其中預先指定的主要方案偏差表明將參與者從分析集中排除。
審判監督和監督
試驗管理小組(TMG)、試驗指導委員會(TSC)和數據安全和監測委員會(DSMB)將提供持續監督，並將監測積累的試驗數據。這些委員會的角色、職責和組成已載於網上補充資料編號4．進行了風險評估，並用於為獨立監督委員會同意的特定試驗監測計劃提供信息。
審判情況和時間
整個方案於2010年7月13日開始實施。倫理審批申請已於2009年11月10日提交。該試驗的招募工作於2010年7月13日開始。將對參與者進行跟蹤，直至2020年7月30日。
該試驗於2015年7月21日完成招募，最後一名患者將在2020年7月30日之前進行最後一次檢查。
道德
每個參與國都按照本國的具體程序尋求倫理批準。該方案獲得了英國多中心研究倫理委員會和每個參與中心的相關倫理委員會的讚同。TOPS協議1.1版本(2009年11月2日)於2010年1月8日獲英國倫理委員會批準，協議4.0版本(2015年8月26日)於2015年10月1日獲英國倫理委員會批準，協議5.0版本(2018年8月22日)於2018年11月18日獲英國倫理委員會批準。在線上提供了大量議定書修正案和相關倫理委員會的摘要補充資料編號5．
傳播
在研究完成後，預計首席研究員將在同行評審的科學期刊上發表該研究的結果。根據NIH的公共訪問政策，所有由NIH資助的試驗產生的期刊文章將提交到數字檔案PubMed Central。試驗研究人員有權利和責任向科學界和公眾傳播他們的發現。試驗結果還將在相關專業機構和研究小組的國家和國際會議上提出。報告也將在世衛組織網站(www.who.org)顱麵切片。在最終數據集的主要發現被接受發表後，其他人將可以使用語言、遺傳、外科和其他領域的臨床數據集。訪問數據的請求將受製於參與者的保密問題和當代NIH關於數據共享計劃的指導方針。
致謝
作者感謝我們在英國、斯堪的納維亞和巴西的Cleft Care中心的合作夥伴參與數據收集，感謝SLTs在TOPS試驗的各個階段對語音評估的校準和評級做出的貢獻。KJM由NIHR曼徹斯特生物醫學研究中心支持。
參考文獻
腳注
不是委托;同行審查以獲得倫理和資金批準。
貢獻者首席研究員WS和GS將該試驗設想為Scandcleft試驗的延伸，並與AL、EW、CP、PW和CG共同開發了協議的第一個版本。JC-S開發了該方案的遺傳方麵，IKT為將研究擴展到巴西提供了後勤建議。NH和DW參與了研究的協調和實施，並修訂和最終確定了研究方案，KJM和EJC參與了方案的撰寫。所有作者審閱並批準了此手稿。
資金該論文由美國國家牙科和顱麵研究所(NIDCR)批準號R21DE15128、U01DE018664和U01DE018837促成。它的內容完全是作者的責任，並不一定代表NIDCR的官方觀點。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準每個參加國都根據本國的具體程序尋求倫理批準。該議定書獲得了英國、丹麥、瑞典、挪威和巴西的多中心研究倫理委員會的讚同。試驗將遵守《世界醫學協會赫爾辛基宣言》(1964年)、《東京宣言》(1975年)、《威尼斯宣言》(1983年)、《香港宣言》(1989年)和《南非宣言》(1996年)、《人類研究保護辦公室共同規則》(OHRP)、《第45號CFR 46號》和《一般數據保護條例》(GDPR)的原則，以及《英國數據保護法》(2018年)。
來源和同行評審不是委托;外部同行評審。
病人同意發表獲得
患者和公眾的參與這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人非商業性地發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用且使用是非商業性的。