盡管廣泛的預防活動和擴大抗逆轉錄病毒治療,艾滋病毒感染率在年輕婦女在非洲南部仍然很高。而發展的一種有效的疫苗仍然是一個挑戰,發現廣泛中和單克隆抗體(mab)創造了機會去探索作為長效注射被動免疫艾滋病預防的策略。本試驗的目的是提供安全、藥代動力學(PK)和功能活動數據vrc07 - 523 ls和PGT121當管理皮下注射(SC)南非的年輕女性。展望未來,目的是選擇理想的劑量和/或單克隆抗體與CAP256-VRC26.25LS co-formulation和測試,一個強有力的抗C亞型病毒的單克隆抗體,藥效試驗。
CAPRISA 012 a是一個隨機,雙盲,安慰劑對照的第一階段試驗來評估兩個馬伯的安全性和PK, vrc07 - 523 ls和PGT121管理SC 35 HIV陰性的年輕女性在低感染艾滋病毒的風險。女人會被隨機分成7組五個參與者。每組中,女性將隨機(4:1)積極幹預,vrc07 - 523 ls和/或PGT121或安慰劑。參與者將隨訪24周後管理的最後一個劑量的研究產品共72周的持續時間。安全的研究將評估數量和比例的不良反應和不良事件的參與者和親緣學習產品。PK的研究設計是基於初步PK vrc07 - 523 ls和PGT121數據。
倫理批準授予了南非保健品監管局和誇祖魯-納塔爾大學的生物醫學研究倫理委員會。結果將會在國際會議和在學術出版的同行評議期刊。試驗結果將在臨床試驗注冊中心上傳。
PACTR201808919297244;Pre-results。
這個試驗將提供新的安全、藥代動力學和功能活動數據兩個單克隆抗體(mab) vrc07 - 523 ls和PGT121,當皮下接種南非女性單獨或結合在一起。
審判將通知的最佳劑量和單克隆抗體的結合,將選擇與強有力的單克隆抗體CAP256-VRC26.25LS co-formulation和測試,效果試驗。
數據從這個試驗可以通知一個艾滋病預防注射方法的未來發展,與預期的例行或半劑量,提供實現和依從性優於暴露前預防抗逆轉錄病毒選項可用。
雖然馬伯的使用是一種很有前途的艾滋病毒預防策略和高水平的保護在動物實驗中被證實,人體臨床試驗的有效性尚未建立。
本研究的樣本量很小(典型的第一階段試驗),因此所有結果和結論必須前瞻性驗證。這些抗體的潛在臨床影響將取決於IIb階段建立的一個有效信號有效性試驗。
盡管廣泛的預防活動和擴大抗逆轉錄病毒療法(ART),南非仍然是一個中心的艾滋病大流行。
vrc07 - 523 ls是一個非常強大和廣泛中和馬伯目標hiv - 1的CD4結合位點。它是由疫苗研究中心(VRC)在國家衛生研究所,美國。抗體是基於VRC01馬伯,最初發現在感染hiv - 1的主題,其免疫係統控製病毒沒有藝術超過15年。
人類IgG1馬伯PGT121,重組,在2011年從非洲分離供體,目標V3 glycan-dependent艾滋病毒包膜蛋白的抗原決定基區。
為了克服艾滋病毒的遺傳多樣性,mab的組合病毒囊膜可能會針對不同抗原表位。
臨床前和臨床研究的結果已經證明了有前景的結果,支持馬伯預防的臨床評估和發展。
(標準協議項目:建議介入試驗報告指南使用。)
CAPRISA 012 a是一個隨機,雙盲,安慰劑對照I期臨床試驗。
CAPRISA社區項目會通知,教育和動員社區加強社區投入研究的過程。當地社區的研究支持團體發揮積極作用作為一個研究人員和社區成員之間的接口作為倡導社區的最佳利益,並確保研究人員總是意識到的任何問題在社區內進行研究。研究概念介紹CSRG和關注點,並反饋給研究小組。招聘團隊將提高臨床試驗的機會認識和教育社區關於資格,篩查和招生。報名後到研究中,研究人員將盡一切合理的努力確保保留通過收集足夠的後續跟蹤、定位信息訪問提醒和保留活動。
CAPRISA的研究將城市臨床研究站點在德班,南非誇祖魯-納塔爾。
這項研究將包括35 HIV陰性的婦女。報名將基於以下合格標準(
研究參與者分為個性化組的分布
| 集團 | 養生法 | N | 劑量(毫克/公斤) |
| 1 | vrc07 - 523 ls /安慰劑 | 4/1 | 5毫克/公斤SC一劑 |
| 2 | vrc07 - 523 ls /安慰劑 | 4/1 | 10毫克/公斤SC一劑 |
| 3 | vrc07 - 523 ls /安慰劑 | 4/1 | 5毫克/公斤SC與一個重複劑量在12周 |
| 4 | vrc07 - 523 ls /安慰劑 | 4/1 | 10毫克/公斤SC與一個重複劑量在24周 |
| 5 | PGT121 /安慰劑 | 4/1 | 3毫克/公斤SC一劑 |
| 6 | PGT121 /安慰劑 | 4/1 | 3毫克/公斤SC與一個重複劑量為12周 |
| 7 | vrc07 - 523 ls + PGT121 /安慰劑 | 4/1 | 5毫克/公斤SC + 3毫克/公斤SC一劑 |
SC,皮下注射
觀察沒有概率事件,一個或多個事件和兩個或兩個以上的事件為一係列假定的真實事件
| 真實事件率(%) | 參與人數 | 沒有事件 | 一個或多個事件 | 兩個或兩個以上的事件 |
| 5 | 4 | 0.81 | 0.19 | 0.01 |
| 10 | 4 | 0.66 | 0.34 | 0.05 |
| 20. | 4 | 0.41 | 0.59 | 0.18 |
| 30. | 4 | 0.24 | 0.76 | 0.35 |
觀察的概率事件,至少有一個事件或至少兩個事件為一係列假定的真實事件
| 真實事件率(%) | 參與人數 | 沒有事件 | 至少有一個事件 | 至少兩個事件 |
| 1 | 4 | 0.96 | 0.04 | < 0.01 |
| 8 | 0.92 | 0.08 | < 0.01 | |
| 12 | 0.89 | 0.11 | 0.01 | |
| 16 | 0.85 | 0.15 | 0.01 | |
| 28 | 0.75 | 0.25 | 0.03 | |
| 5 | 4 | 0.81 | 0.19 | 0.01 |
| 8 | 0.66 | 0.34 | 0.06 | |
| 12 | 0.54 | 0.46 | 0.12 | |
| 16 | 0.44 | 0.56 | 0.19 | |
| 28 | 0.24 | 0.76 | 0.41 | |
| 10 | 4 | 0.66 | 0.34 | 0.05 |
| 8 | 0.43 | 0.57 | 0.19 | |
| 12 | 0.28 | 0.72 | 0.34 | |
| 16 | 0.19 | 0.81 | 0.49 | |
| 28 | 0.05 | 0.95 | 0.78 | |
| 20. | 4 | 0.41 | 0.59 | 0.18 |
| 8 | 0.17 | 0.83 | 0.50 | |
| 12 | 0.07 | 0.93 | 0.73 | |
| 16 | 0.03 | 0.97 | 0.86 | |
| 28 | < 0.01 | > 0.99 | 0.98 | |
| 30. | 4 | 0.24 | 0.76 | 0.35 |
| 8 | 0.06 | 0.94 | 0.74 | |
| 12 | 0.01 | 0.99 | 0.91 | |
| 16 | < 0.01 | > 0.99 | 0.97 | |
| 28 | < 0.01 | > 0.99 | > 0.99 |
18-40歲。
女性在出生時。
能夠並且願意完成知情同意過程。
理解提供的信息,包括與SC的潛在影響和/或風險管理研究的產品,並願意遵守協議手續。
進入臨床研究的網站,可供研究的持續時間。
基於臨床評估必須在一般的健康有益。
評估網站工作人員在低感染艾滋病毒的風險。
如果生殖潛力,有效避孕的證據在前21天,並同意在研究期間繼續使用。
願意血液和生殖器樣本收集,存儲和用於研究目的。
白細胞計數機構正常範圍之內。
血紅蛋白> 10 g / dL。
肌酐≤製度正常範圍的上限。
丙氨酸轉氨酶≤製度正常範圍的上限。
為陰性艾滋病病毒感染的食品和藥物管理局(FDA)批準的方法檢測在過去的30天。
負β-Human絨毛膜gonadropin懷孕測試(尿液或血清)入學後21天內。
任何臨床顯著的急性或慢性疾病,使參與者不適合參與這項研究,將危及安全或誌願者的權利。
如果計劃懷孕期間的一項研究中,目前懷孕或哺乳。
超過90公斤的重量(以限製的注射量管理)。
酒精或藥物濫用史的判斷可能幹擾參與者研究合規。
參與一個臨床實驗的艾滋病毒疫苗試驗之前,除非證明分配安慰劑的手臂是可用的。
政府馬伯或多克隆免疫球蛋白在入學前28天。
任何過敏史和相關症狀如蕁麻疹、呼吸困難和血管性水腫。
自身免疫性疾病的證據,或接受免疫抑製治療。
參與這項研究可能不參與其他並發研究幹擾本研究的目標。
35 HIV陰性的參與者在低感染艾滋病毒的風險將被隨機分成7組的五個參與者每個(
PGT121將單獨服用的劑量3毫克/公斤一次點(5組)或在兩個時間點在6組在12周(重複劑量)。vrc07 - 523 ls和PGT121將管理結合在一個時間點7組。這種馬伯組合將不作為單個產品管理包含兩個抗體,而是兩個單獨的注射,每個包含一個馬伯,參與者將隨訪24周後管理的最後一個劑量的研究產品共72周的持續時間。
評估1和2的安全劑量的vrc07 - 523 ls和/或PGT121馬伯SC管理。
PK概要的描述vrc07 - 523 ls馬伯(5和10毫克/公斤)管理SC單獨作為一劑或兩劑12和24周。
PK概要的描述PGT121馬伯(3毫克/公斤)管理SC單獨作為一劑或兩劑12周。
的PK概要描述vrc07 - 523 ls和PGT121馬伯管理相結合。
評估的可接受性vrc07 - 523 ls和PGT121馬伯SC注射。
評估的濃度和功能活動vrc07 - 523 ls和/或PGT121馬伯SC後等離子體和生殖器樣品管理。
確定SC vrc07管理- 523 ls和/或PGT121馬伯誘發anti-mAbs。
參與者的比例與輕微、中等和嚴重不良反應事件後第一個3天內SC管理。
參與者的比例與輕微、中等和嚴重不良事件(AEs) 24周後最後SC管理。
參與者的比例與SC有關的嚴重不良事件(節約)管理。
最大濃度(C馬克斯),最大濃度(T馬克斯),濃度與時間曲線下麵積(AUC),明顯間隙(CL / F)和終端半衰期(t1/2)vrc07 - 523 ls和PGT121馬伯。
比例的參與者報告SC注射是可以接受的。
濃度和函數馬伯的係統性和生殖道車廂前後SC馬伯管理。
濃度的變化前後血清anti-mAbs SC馬伯管理。
CAPRISA 012試驗的分析將主要是描述性和務實的態度是在選擇樣本大小,確保足夠的參與者獲得安全數據。
目前,沒有安全數據告知真實事件率,我們可以觀察研究。然而,由於研究的主要目的是評估的安全vrc07 - 523 ls和PGT121 SC管理時,研究發現節約的能力評估為一係列假設的事件。這樣做是通過計算的概率檢測沒有SAE,至少一個或兩個節約指定的真實事件。這些概率突出的可能性研究發現罕見的或共同的AEs或節約所示
在四個參與者接受積極的產品每個七組,有至少34%的機會觀察一個事件如果真實事件率是10%。當真正的事件率是雙重的三倍高,這個概率上升到59%和76%,分別為(
以來的第一階段評估SC管理包括八個參與者收到PGT121 16參與者接受vrc07 28 - 523 ls和參與者接受積極研究產品,觀察沒有事件的概率,一個或多個事件,和兩個或兩個以上的事件提供了一係列真正的活動率
按照南非良好的臨床實踐指南,從每個參與者獲得知情同意英文或這款比賽用球號稱是全麵(當地非洲語言)篩查和之前報名。同意藥理遺傳學研究以及標本存儲也獲得。參與者提供副本的形式,如果他們希望收到他們。需要為不識字的參與者,一個公正的見證整個知情同意過程。
逐步的方式研究資格評估篩查和招生。將邀請潛在參與者屏幕研究和篩選的要求提供知情同意。檢查潛在參與者的co-enrolment生物co-enrolment預防係統和要求提供避孕的證據,也就是說,計劃生育證,以及身份證件。此後,他們收到預備考試谘詢和執行兩個快速HIV檢測。檢測後谘詢提供,如果需要,安排一個艾滋病毒/艾滋病保健規劃是促進。如果兩個艾滋病毒測試結果是消極的,潛在的參與者被要求提供社會人口和行為信息和經曆一個抽血檢查血液,以及尿妊娠試驗。如果潛在參與者保持合格的根據他們的血液篩查結果,他們將經曆一個完整的體格檢查。篩選血液測試包括血液學、血液化學測試,肝功能測試,血清學,乙型肝炎病毒化驗和血清和血漿存儲。使用SoftCup生殖器標本收集裝置(SoftCup、EuroFemPro、荷蘭或SoftCup,相反,聖地亞哥,美國)也將獲得。
參與者會根據隨機安排由隨機盲法研究統計學家研究之前開始。在這項研究中,藥劑師仍將選取。按順序編號,密封,不透明信封包含幹預分配,參與者編號和處理代碼(僅供選取使用藥劑師)將提供研究協調員,參與者被打開一次被認為是合格的,願錄取到研究。第1組(n = 5)將隨機。管理第一次劑量後第一個參與者,研究小組將等待3天前管理研究產品在組1到第二個參與者。管理第一次劑量後第二個參與者,研究團隊將等待進一步入學前3天剩下的參與者分成組1。此後,未來25參與者將被隨機分配到組2 - 6。報名的最後五個參與者分成組7隻發生一次為期12周的安全數據回顧了前八的參與者收到產品。
血清,血漿和生殖器標本將在招生和指定的後續訪問和存儲PK分析,檢測autoreactivity和評估的安全標記。CAPRISA研究實驗室將進行具體的實驗室檢測所需的這個協議。未來可能的測試樣品處理和存儲的標本(血液和陰道標本)也將進行。認證合同實驗室將執行所有安全血液測試和在需要時提供一個備份實驗室服務。
在每一個預定的訪問學習,參與了幹預和控製臂也將提供艾滋病毒的風險減少谘詢,避孕谘詢和避孕方法的選擇。參與者將收到的建議如何聯係研究人員和其他問題研究中,如何請求額外的輔導,以及如何報告可能的AEs。除了常規的後續需求,生殖器標本收集和定期安全血液吸引以及樣本PK分析和存儲將會完成。
一個基線局部和全身不良反應評估將研究產品之前進行管理。一旦研究產品管理,參與者將直接觀察在診所至少1小時,之後將早期不良反應評估。參與者將在診所在產品管理(注冊訪問)以及第一天和第三天。參與者將在晚上通過電話聯係報名參觀後,在第二天的產品管理。此外,所有的參與者都將寫日記的地方和係統性症狀稱為接受症狀日誌。這將幫助跟蹤和協調任何地方和係統性不良反應事件參與者的經驗。
報告的AEs期間會發生從第一項研究產品管理到研究結束的。這一時期之後,隻有節約和AEs的特殊利益(潛在的免疫介導性疾病,包括自身免疫性疾病和其他炎症和/或神經係統疾病可能有也可能沒有一種自身免疫性病因學),將被記錄下來。每個AE將成為嚴重程度分級使用艾滋病分工表為成人和兒科不良事件的嚴重程度分級,V.2.1, 2017年7月。歸因分類將使用“相關”(一個合理的可能性,AE可能與研究產品)或“不相關”(不是一個合理的可能性,AE研究相關產品)。數據庫中的所有AEs將被捕獲不管歸因。所有參與者報告將遵循一個AE臨床,直到AE解析(回到基線或成為non-gradable)。參與者在研究尚未解決的AEs退出之後30天,並將額外醫療服務提供者進行進一步管理,如果需要的話。
試驗將由外部審計的監控研究開始,在研究之前進行。安全審查決策和招生的地位在整個試驗的一部分定期安全審查會議將討論協議的安全審查團隊(PSRT)。此外,數據和安全監測委員會(DSMB)組成的三個臨床試驗專家、生物倫理學家,誰是獨立於當前的研究將審查安全數據在審判。研究統計人員將準備日常研究進展報告,包括報告的AEs經曆研究參與者由DSMB成員進行審核。成員將在個人和/或通過電話會議在研究過程中進行中期檢查的研究進展,包括參與者的收益、保留、中小學端點完成評估,臨床和實驗室AEs。任何死亡的研究參與者或其他節約將立即接受了PSRT DSMB之前審查。審核後數據的試驗過程中,DSMB可能建議研究進行設計,進行設計修改或停止。招生的研究和管理產品將停止,和安全審查由DSMB下列標準:
一個或多個參與者體驗的SAE是相關研究的產品。
有一個參與者死亡,無論關係研究的產品。
兩個或兩個以上的參與者體驗三年級AEs在同一類別係統器官類,它被認為是相關研究的產品。
任何年級4 AE被認為是研究相關產品(不包括主觀的不良反應症狀)。
基線特征包括人口統計資料和實驗室測量將由集團和總結使用描述性統計。總結的數量和比例將參與者經曆任何AE或不良反應分析和提出了CIs的95%。AEs和節約將編碼到醫學詞典監管活動的首選項。參與者的數量和百分比經曆將列表每個特定AE嚴重程度和研究產品的關係。在這些表,計算每個參與者的AE將計算一次最強最大程度或記錄下因果關係研究的產品。AEs的完整清單為每個參與者將提供細節包括嚴重程度、關係來研究產品,發作,持續時間和結果。
耐受性評價主要是描述性的,包括請求AEs發生後1小時內研究產品管理和任何撤軍或中止的原因基於主題不適。早期評估馬伯的耐受性會通知哪些參數應征求或定期評估進一步描述更多的科目的耐受性。分析將使用SAS V.9.4或更高或R。
PK PGT121處置和vrc07 - 523 ls SC單獨管理和組合將在本研究評估。PK的研究設計是基於初步馬伯PK數據。
樣本集合將繼續24-40周根據研究小組分配捕捉濃度和時間剖麵。預測濃度後單劑量vrc07 - 523 ls組1和2所示
預測vrc07 - 523 ls濃度後單劑量管理。
預測vrc07 sl - 523濃度後重複劑量管理。
模擬PGT121濃度後單劑量重複劑量管理和管理。
PK分析計算使用標準non-compartmental PKPlus方法使用計劃。額外的人口區劃的PK將使用計算機程序NONMEM進行分析。C馬克斯和T馬克斯將直接從觀測數據導出。AUC將使用梯形法計算到最後測量濃度(AUC)0-Clast)和T1/2從對數線性回歸、終端部分的濃度和時間剖麵。如果最終PK樣本(碎屑)可衡量的馬伯的濃度,最終後的AUC PK樣本將被估計為碎屑/ lz,樓主在哪裏終端的對數線性濃度和時間剖麵。部分AUC 12和24周劑量後,AUC0-12WK和AUC0-24WK,還將為評估計算積累在重複劑量的懷裏。
將用於兩艙製模型分為若幹部分的分析。零階或一階有或沒有滯後時間將用於吸收輸入。明顯的間隙(CL / F)和表觀分布容積(vds公司/ F)將估計為每個馬伯整個研究武器。由於研究樣本量小,有限的協變量評估將看著劑量水平的潛在影響,重複劑量和劑量組合。總體結果將報告通過子群和整體在第一劑量馬伯,PK參數之間的相關性和報告安全及藥效學結果也將探索以檢查接觸效應的關係。的頻率和水平anti-mAb抗體還將計算和列表。
數據將被研究人員使用標準化病例報告形式(crf)。所有源文件將保存在參與者的研究文件和醫學圖表在臨床研究站點。crf將傳真給中央CAPRISA數據管理服務器使用iDataFax係統(美國西雅圖DF /淨研究)。所有數據條目都將經曆三個階段的質量控製,包括直接源文檔評審,內部質量審核和每周質量報告由iDataFax生成的。查詢驗證期間產生的數據將被記錄在質量控製報告定期發送到網站。最初的crf及學習有關文件將被安全地存儲在網站,在學習和研究完成後。
倫理批準授予了南非健康產品管理局(SAHPRA)(試驗參考號:20180522)和誇祖魯-納塔爾大學的生物醫學研究倫理委員會(參考號:BFC108/18)研究協議(V.1.1,日期為2018年6月1日)。未來的任何協議的修改將傳達到相關的監管部門。符合條件的患者將被要求提供書麵知情同意研究程序和示例存儲。所有參與者將收到一個小財務賠償他們的時間,運輸和不便每次學習後訪問按照南非國家衛生研究倫理委員會的指導方針。任何違反保密,研究協議或AEs歸因於本研究將報告給上述機構審查委員會。
研究團隊將試驗結果盡可能廣泛的傳播。研究小組將定期參加會議,目前多學科科學界的試驗結果。本研究的結果也可能傳播通過演示在科研機構/會議、和/或發表在科學期刊上。誇祖魯-納塔爾大學的所有出版物將上傳到發布庫。與研究參與者分享結果後,他們將提交給社區的參與者,在良好的參與實踐的指導方針。結果也將與全球和當地的決策者。總結試驗結果將公開通過臨床試驗注冊中心。任何數據集用於分析在出版物可以被調查人員要求通過一個在線請求組織。將采取措施保護可識別信息的數據集。
審判已經登記在鍋裏非洲臨床試驗注冊中心(PACTR 201808919297244)
SAK構思和設計試驗。SM和NG寫研究協議。電子商務將進行藥代動力學(PK)模擬和分析。NYZ樣本計算和統計分析執行的策略。CB、TG、噠,下午,NS, DHB, JM,傑和LM導致試驗的規劃和實施。所有作者的寫的手稿。所有作者同意最終出版。
這項研究是由歐洲和發展中國家臨床試驗夥伴關係(EDCTP授權號:RIA2017S)和南非醫學研究理事會(SAMRC),特別倡議艾滋病毒預防技術。
沒有宣布。
不是委托;外部同行評議。
不是必需的。