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摘要
簡介在女性青少年中注射人乳頭瘤病毒疫苗(HPVv)後的不良事件仍然是一個主要的公共衛生問題。
方法根據納入網絡薈萃分析的係統綜述首選報告項目和係統綜述薈萃分析擴展聲明，所有前瞻性隨機試驗將被納入。不良事件的主要轉歸是觀察期間的局部疼痛。
我們將主要搜索2000年1月至2019年9月期間的17個電子數據庫，使用適合PubMed的醫學主題標題和文本詞。兩名審稿人將在標題/摘要層麵獨立檢查報告，並確定可能適用的研究。然後，我們將獲得它們的全文，並根據相同的合格標準決定是否納入它們。
我們將比較HPVv與安慰劑、HPVv與佐劑以及HPVv與其他疫苗。研究間異質性、發表偏倚或小研究效應將使用傳統的薈萃分析方法進行評估。網絡的一致性將使用本地和全局不一致性測試以及側分割方法進行檢查。為了解決研究之間治療效果的異質性，我們將使用多變量隨機效應模型。
道德和傳播這種成對或網絡元分析不需要倫理批準。這裏使用的數據不是個人或私人的。我們將能夠確定疫苗的哪個成分會引起不良事件，特別是局部疼痛。這一係統的回顧和網絡元分析將為HPVv的AEFIs提供有效的答案。
普洛斯彼羅注冊號CRD42018109265
- 人類乳頭狀瘤病毒
- 網絡分析
- 協議
- 隨機對照試驗
- 係統綜述
- 疫苗
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
我們將通過網絡meta分析整合直接證據和間接證據，比較人乳頭瘤病毒疫苗(HPVv)與安慰劑、HPVv與佐劑以及HPVv與其他疫苗的差異。
我們將對17個電子數據庫和21個臨床試驗數據庫或注冊中心采用搜索策略，盡可能抑製發表偏倚。
我們將通過幾個敏感性分析澄清12個相關的臨床問題。
我們將不收集真實的生活數據，我們試圖確定僅與臨床試驗中有限的不良事件相關的成分。
背景
女性青少年注射人乳頭瘤病毒疫苗(HPVv)後的不良事件在全國各地已被各種媒體報道，至今仍是日本的一個主要公共衛生問題。1與疫苗相關的持續性疼痛和運動障礙通常被認為是免疫異常或心身疾病。然而，一些研究人員懷疑它們與複雜的區域疼痛綜合征或體位性心動過速綜合征有關。22013年，日本厚生勞動省表示，不能僅根據下列流行病學報告確定這些不良事件的原因。3.
首先是美國2009年的報告，在分發四價人乳頭瘤病毒(6、11、16和18型)重組疫苗(qHPVv;Gardasil)描述了接種後不良事件的發生率為每10萬劑53.9，其中包括772例(6.2%的總事件)嚴重的AEFIs。與其他疫苗(如流感疫苗、肺炎球菌結合疫苗、日本腦炎和白喉-破傷風-百日咳疫苗)相比，在接種了HPVv疫苗後，AEFIs更經常提供疫苗。4第二,,等在7個隨機對照試驗(rct)的meta分析中，沒有發現嚴重AEFIs的風險顯著增加，也沒有發現與疫苗相關的嚴重AEFIs(相對風險(95% CI)分別為1.00(0.91 ~ 1.09)和1.82(0.79 ~ 4.20))。5由於日本的社會焦慮，2013年曾強製要求接種HPVv，但現在不建議接種。即使在疫苗可預防疾病預防的世界領先國家美國，2016年女性青少年人乳頭瘤病毒係列疫苗接種率也隻有49.5%。6鑒於子宮頸癌的發病率可能隨時間而上升，7迫切需要確認HPV疫苗接種的安全性。
HPVv由病毒樣顆粒(VLPs)和佐劑、穩定劑和緩衝劑組成。在這些組分中，非晶態羥基磷酸硫酸鋁(AAHS)和氫氧化鋁(Al(OH)3.)會增加aefi的風險。單磷脂A (MPL)與Al(OH)的結合3.用作Cervalix(葛蘭素史克公司)的佐劑。8 9含MPL的Cervalix比僅含Al(OH)的Gardasil(默克)或Gardasil9(默克)提高血清抗體滴度的程度更大。3.作為一個輔助。因此，重要的是要確定疫苗的成分，包括疫苗佐劑和VPLs，是否有害，即使不良事件是由HPVv本身引起的。然而，正在進行的研究還沒有回答這些問題。
由於上述原因，我們將進行網絡元分析，允許同時比較各種類型的疫苗、佐劑和安慰劑，同時保留單次分析中隨機化的優點。10使用這種方法，我們將整合直接證據(來自直接比較)和間接證據(來自共同比較國評價)，以觀察所有疫苗接種的整體情況。11
客觀的
我們檢查了隨機對照試驗參與者中的AEFI，包括接種過HPVv疫苗和接種過其他疫苗、佐劑或安慰劑的人。本次係統綜述將涉及以下方麵:參與者，隨機對照試驗的參與者;幹預，接種hpvv疫苗;對照組，接種其他hpv疫苗或其他疫苗、佐劑或安慰劑;結果為AEFI (PICO)。
方法
我們的薈萃分析將按照2015年係統評審和薈萃分析協議首選報告項目進行，作為係統評審和薈萃分析協議的指南。12同樣，基於係統回顧首選報告項目和薈萃分析擴展聲明，本係統回顧的方法已被闡明，以報告納入醫療保健幹預的網絡薈萃分析的係統回顧(在線補充費爾e)。13本議定書已在國際前瞻性係統評論登記冊中注冊。14
納入研究的標準
研究設計
所有的前瞻性隨機對照試驗，包括交叉設計和聚類隨機試驗，都將納入研究。然而，準隨機試驗(例如，將參與者輪流分配到幹預組)將被排除在外。樣本量小的試驗將被納入，以避免發表偏差。
參與者
我們將包括所有觀察AEFI的試驗，包括那些被診斷為共病免疫缺陷疾病的參與者，如艾滋病毒感染。這些參與者也將被納入一個單獨的亞組分析。然而，我們將排除那些沒有檢查不良事件的對照組參與者，他們沒有接受任何注射。我們也將排除之前接種過HPVv或含有安慰劑佐劑疫苗的疫苗接受者。
幹預措施
兒童和成人的HPVv注射將被納入幹預措施，並與另一種疫苗、佐劑或安慰劑進行比較。比較HPV疫苗與相同病毒類型但不同品牌或不同佐劑的疫苗的試驗將被視為網絡薈萃分析中的另一個節點。我們將包括實施兩劑計劃的新試驗，15日16和9個或其他價hpvv。17我們將排除涉及聯合疫苗接種的試驗。接下來，我們還將排除未提及疫苗成分的II期研究。對於沒有描述疫苗類型的試驗，我們將聯係已發表論文的作者，以獲取有關疫苗類型的信息。如果疫苗類型仍然未知，我們將重新考慮其處理。
患者和公眾的參與
納入的研究中沒有任何患者和公眾參與(PPI)。18
結果測量
我們將以簡明的方式報告接種HPV疫苗後發生的不良事件。1我們定義了三個主要結果:持續疼痛、運動障礙和疲勞，所有這些都會導致社交焦慮。接下來，我們檢查所有不良事件、硬結局(嚴重不良事件或死亡)免疫異常和停止注射。我們還定義了五個次要結果，與主要結果相比，它們與社交焦慮的關聯較小。免疫係統異常被懷疑是病因年代在所有其他結果中。
在本研究中，急性期被定義為接種疫苗後0 - 4周的時期，而慢性期被定義為此後的時期。我們不限製觀察期的長度超過4周。
主要結果是
局部疼痛:(1-1)頭痛、偏頭痛、肌肉骨骼疼痛或除局部/注射部位外的其他部位疼痛，(1-2)局部/注射部位疼痛和(1-3)未分類的局部疼痛。
運動障礙。
觀察期間出現疲勞、疲倦和活動障礙，最近的報道稱這是觀察期間的不良事件。19日20次要成果包括以下內容:
所有的不良事件。
嚴重不良事件導致日常生活殘疾。
死亡。
免疫異常，如實驗室發現的自身抗體和新發的免疫或自身免疫疾病。
停止注射。
對證據的確定性有信心
我們將對研究設計或測量工具、偏倚、不一致、間接和不精確的風險進行質量評估，並通過點估計值範圍、集合平均值、95% CI和四個等級(高、中、低和極低)的確定性評級來估計結果的重要性。證據主體由基於建議分級、評估、發展和評價方法的隨機對照試驗組成。21日22
數據源和搜索策略
我們將從2000年1月至2019年9月(更新至2019年12月)搜索17個電子數據庫，分別是AMED聯合和補充醫學、BIOSIS預覽、CINAHL、Cochrane圖書館、Derwent藥物檔案、EMBASE、全球健康、穀歌scholar、ichuo -shi(日語)、JDreamIII(日語)、Joanna Briggs研究所EBP數據庫、國家醫學圖書館、Nursing@Ovid、PubMed、Scopus、TRIP和Web of Science。PubMed使用的醫學主題標題(MeSH)和文字如下:“(人乳頭狀瘤病毒疫苗[tiab]或乳頭狀瘤病毒疫苗[tiab]或hpv疫苗[tiab]或cervarix或gardasil或silgard)和(臨床[tiab]和試驗[tiab]或臨床試驗[MeSH術語]或臨床試驗[出版類型]或隨機* [tiab]或隨機分配[MeSH術語]或治療性使用[MeSH小標題])和(不良事件* [tiab]或不良反應* [tiab])和(2000/01:2019/09[DP])”。
我們還將搜索以下國際數據庫和個別國家或地區的國內試驗登記處，以減少發表偏倚:23按字母順序排列:
澳大利亞和新西蘭臨床試驗登記處，24澳大利亞和新西蘭;巴西臨床試驗注冊中心(ReBec)25巴西;中國臨床試驗注冊，26中國;古巴臨床試驗公共登記處，27古巴;歐盟臨床試驗注冊，28歐盟(eu);德國臨床試驗注冊，29德國;臨床試驗Registry-India,30.印度;伊朗臨床試驗注冊中心，31伊朗;日本初級注冊網絡，32大學醫院醫學信息網絡臨床試驗登記處(UMIN-CTR)33日本醫藥信息中心，34和日本醫學協會臨床試驗中心，35日本;泛非臨床試驗注冊中心，36泛非洲國家;秘魯臨床試驗登記處，37秘魯;臨床研究資訊服務處，38韓國;斯裏蘭卡臨床試驗登記處，39斯裏蘭卡;泰國臨床試驗注冊，40泰國;荷蘭國家試驗登記冊，41荷蘭;ISRCTN.org,42英國;以及美國國家衛生研究所臨床試驗注冊網站ClinicalTrials.gov，43美國。
我們也會參考藥品及藥物器械局的網站，44以及美國食品和藥物管理局的報告。45
在每個電子數據庫或臨床試驗注冊表中，不同的搜索係統可能需要不同的搜索策略。在這種情況下，我們將每次使用新的搜索詞，以保持任何丟失集合的絕對敏感性。
語言和出版物類型將不受限製。我們將從所有已確認報告的參考文獻列表中尋找其他研究，包括適用的元分析和係統綜述。如有必要，我們將通過電子郵件聯係個別報告的作者，以獲取更多的數據。
研究的確定和選擇
首先，我們將通過電子和手工搜索確定合格的研究，在尾注(Clarivate Analytics)中列出標題和摘要，然後使用尾注功能“刪除重複”排除重複。其次，我們還將通過參考研究項目ID、製造商特定ID、國家臨床試驗ID和其他識別ID來識別合格的研究，排除同一研究的重複。46第三，兩名審稿人(JT和YS)將在標題/摘要層麵獨立檢查報告，並確定潛在的適用研究。第三，我們將評估它們的全文，並根據相同的資格標準決定是否納入它們。此外，兩位審稿人還將檢查相關的參考文獻。排除的理由將列在一個表格中。任何異議將由另一名審查員(TK)解決。
數據提取和偏倚風險評估
完成Endnote列表後，兩名審稿人(JT和YS)將使用標準化的數據抽象形式獨立提取基本試驗參數，並評估偏倚風險。標準化的數據提取表格將包括試驗特征(如第一列作者、出版年份、期刊、國家、機構和主辦方)、參與者特征(如人數、性別、年齡和共病)、幹預要素(如對照類型、疫苗劑量和隨訪時間)和結果。我們將用Cochrane工具評估試驗中的偏倚風險。47我們將把在一個或多個領域中存在高偏倚風險的試驗視為“高風險”，將在所有領域中存在低偏倚風險的試驗視為“低風險”，將在一個或多個領域中存在不明確偏倚風險的試驗視為“不明確風險”。48此外，一個額外的評審作者(TK)將解決任何分歧。我們還將評估兩個審稿人之間的評分可靠性。
數據項及管理
將從每項納入的研究中收集以下數據:
研究特征:我們自己研究的研究ID、作者姓名、協議、引文或出版物、研究年份、發表年份、研究項目ID/製造商特定ID/國家臨床試驗ID/任何身份標識ID、地點、設置、中心數量、RCT類型、樣本量、觀察期、招募、是否有PPI、參與者信息、參與者捐助人聲明/參與者致謝和資助/讚助人。
研究參與者的特征:性別分布、平均(或中位數)和年齡範圍、有無共病和共病類型、分配到每組的人數、退出人數和基線時的任何藥物治療。
幹預措施的特點:疫苗劑量的數量、疫苗或安慰劑的類型和附加幹預措施(如果有的話)以及力量優化治療。
結果測量:結果測量的時間(秒)，結果是否基於意圖-來-治療或按方案，各測量結果的歸責方法和數量。
一個審稿人(JT)將把上述數據作為變量輸入到excel中的數據集中。該數據集將由另一名審查員(YS)獨立交叉檢查。他們將與另一名審查員(TK)協商缺少信息的變量。然而，如果我們不能解決這個問題，我們將征求專家的意見。
數據綜合與分析
首先，在傳統的分析中，我們將比較HPVv與安慰劑，即鹽水，以檢測疫苗本身與任何有害物質之間的差異。第二，我們將比較HPVv和一種佐劑，即AAHS或Al (OH)3.，以檢測疫苗和佐劑之間的差異。最後，我們將比較HPVv與其他疫苗，以發現疫苗之間的差異。在這些步驟中，我們將識別危險組件。
在網絡元分析中，我們將首先提供符合條件的試驗的摘要信息，並使用網絡圖總結證據網絡的幾何形狀。其次，我們將對所有直接比較進行標準的兩兩元分析，以使用普通的dersimonian - laird型隨機效應模型提供試驗的基本信息。為了衡量治療效果(療效和安全性)，我們將在適當的情況下使用OR，即風險比或風險差。將使用傳統的meta分析方法(如Q和I)評估研究間異質性、發表偏差或小研究效應2統計，漏鬥圖上發表偏差的檢驗)。
接下來，我們將從頻率論者的角度使用多元元分析方法比較療效和安全性。49為了解決研究之間治療效果的異質性，我們將使用多變量隨機效應模型。采用多變量meta分析方法對比較療效或安全性及研究間異質性進行定量評價。我們將使用限製極大似然方法對hpv的安全性進行推斷。此外，我們將利用基於估計模型的處理累積排序曲線下的曲麵來估計排序的概率。50 51此外，網絡的一致性將使用本地和全局不一致測試和側分裂方法進行檢查。局部不一致測試將通過網絡上所有三角形循環的(偽)Wald測試來評估循環不一致。此外，全局不一致性檢驗是擬合優度檢驗，它使用Higgins的設計-處理交互模型。此外，我們將通過側分裂方法評估網絡上某些治療對的直接和間接證據之間的一致性。如果發現任何相關的偏見來源，我們將進一步調查證據來源。最後，將進行敏感性分析，以評估這些因素如何影響整體結果。
隨後，我們將使用傳統的成對元分析方法對未進行間接比較網絡或存在高度不一致或異質性風險的情況進行直接比較。在這種情況下，所有類型的HPV疫苗將在一個節點上與所有安慰劑或佐劑進行比較。這種方法也適用於使用I來評估異質性2統計,χ2森林小區網絡元分析的試驗與目測。
敏感性分析
以下可能的臨床異質性來源將在必要時作為meta回歸或亞組分析的效果修正進行評估。係統的亞組分析是重要的，以檢查每一個變化在所有的敏感性分析52:(1)性別(僅限女性與男性);(2)年齡組(>20 vs≤20歲);(3)隨訪時間(慢性>期30天vs急性期≤30天);(4)民族(亞洲人和非亞洲人);(5)共病免疫缺陷疾病(如HIV+)(有與無共病);(6)劑量(2劑vs 3劑);(7) VLPs(包括同一佐劑的其他疫苗vs包括每種佐劑的其他疫苗);(8)偏倚風險(“高風險”文獻vs“不清楚和低風險”文獻);(9)樣本量(>300 vs≤300);(10)讚助商(有讚助商與無讚助商); (11) publication (published vs unpublished literature); and (12) marketing (pre vs post). In cases of limited small-sized comparison of potential modifiers in accomplishment of subgroup analyses on these variables, we will conduct sensitivity analyses by omitting specific trials from the overall analysis.
分析將使用Stata V.15軟件進行。
道德和傳播
這種成對網絡元分析不需要倫理批準。這裏使用的數據不是個人或私人的。
我們提出了一個研究方案，包括目標、理論基礎和方法。該網絡薈萃分析將綜合所有現有的直接和間接證據，並結合與安慰劑、佐劑和其他疫苗的比較研究。我們將通過以下後勤工作提供關於hpvv安全性的最終結果。
隨機對照試驗允許幹預組和對照組之間有很高的可比性。然而，每個隨機對照試驗都應該有一個最小樣本量，以說明幹預措施的有效性，因為樣本量有時太小，無法評估不良影響，而不良影響發生的頻率通常低於有利影響。此外，強化治療分析將低估效應的性質，無論是積極的或消極的，而觀察性研究可能包括一些內在的偏差因果推斷。因此，元分析是解決這些問題的合適方法。以前的meta分析不支持使用HPVv時指定的aefi。53-55盡管另一個研究小組最近指出，注射部位發生局部反應的風險很高，19日20我們必須評估佐劑是否會引起這種局部反應。
在這些分析中可能存在一些方法上的局限性，包括疫苗的異質性。為了克服這一局限性，我們將推出一種更全麵的研究方法——網絡元分析，專注於疫苗成分，以避免結構理論導致的疫苗異質性。但是，這種方法存在一個本質的問題，即封閉失效風險，從而形成一個三角環。我們可以通過進行徹底的文獻搜索來避免這種風險。此外，最近提出的兩劑量政策和九價HPVvs可用於構建網絡三角形。此外，如果任何不良事件發生在任何手臂，我們將知道疫苗的哪個成分引起這些不良事件。本係統綜述與網絡meta分析將為HPVv引起的AEFIs的臨床和社會焦慮提供有效答案。
參考文獻
腳注
貢獻者所有的作者都為研究的設計做出了很大的貢獻。JT對該條款的研究構想和起草工作作出了貢獻。HN, YS和TK對文章的重要知識內容進行了批判性修改。所有作者閱讀並批準了最終稿件。
資金作者獲得日本衛生研究院公共利益基金會的研究資助。作者在撰寫或發表這篇文章時沒有獲得任何經濟支持。beplay体育官网官方登录
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意發表不是必需的。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。