條文本
PDF
摘要
簡介基因組技術的最新進展已經能夠更好地描述腎髒狀況，識別新的腎髒疾病基因和隨後的治療靶點。然而，迄今為止，基因組檢測在臨床確定的、前瞻性招募的腎髒疾病隊列中的效用仍然未知。本研究的目的是探討在參加多學科腎髒遺傳學診所的疑似遺傳性腎病患者的全國隊列中進行基因組檢測的臨床效用和成本效益。
方法與分析這是一項在澳大利亞16個中心進行的前瞻性觀察隊列研究。如果患者被轉診到多學科腎髒遺傳學診所之一，並被多學科腎髒遺傳學團隊認為可能具有腎髒疾病的遺傳基礎，則將納入研究範圍。預期隊列包括2018年12月前招募的360名成人和兒科患者，以及將招募到2020年6月的140名正在進行的驗證隊列。主要結果將是與常規護理相比，通過基因組檢測接受分子診斷的患者比例(診斷率)。次要結果將包括基因組檢測後臨床診斷的變化、基因組檢測後臨床管理的變化以及基因組檢測與常規護理相比的成本效益。
倫理與傳播該項目已獲得墨爾本健康人類研究倫理委員會的倫理批準，作為澳大利亞基因組健康聯盟協議的一部分:HREC/16/MH/251。所有參與者將為數據收集提供書麵知情同意，並進行臨床相關基因/基因組檢測。這項研究的結果將發表在同行評審的期刊上，也將在國內和國際會議上發表。
- 慢性腎功能衰竭
- 遺傳性腎病
- 遺傳學
- 基因組學
- 腎髒學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是一項前瞻性的多中心國家研究，患者數據將在實際的臨床環境中采集。
患者將被招募進行疑似遺傳性腎髒疾病的臨床指示的基因組檢測，這可能使結果具有更好的普遍性。
在澳大利亞的一些參與州/中心，基因組檢測是臨床指示和常規執行的，因此，使用對照臂進行比較是不道德的，因為這會拒絕一些患者的檢測。
這項研究將從患者、臨床醫生和衛生資源的角度建立基因組檢測在腎髒疾病隊列中的效用，從而有助於未來的研究和臨床服務的重新設計。
簡介
遺傳性腎病(GKD)占成人慢性腎病(CKD)的10%，1約20%的早發性CKD患者被確定為單基因原因。2基因組測序的最新進展已經能夠對大量DNA進行快速和經濟有效的測序3.通過大規模並行測序，也稱為下一代測序(NGS)。這反過來又導致了更好地描述GKD，識別新的腎髒疾病基因和隨後的治療靶點。4此外，基因組檢測的臨床實施增加了及時和準確的基因診斷的患者數量。5基於ngs的基因檢測已經在20%的早發型CKD患者中證明了單基因原因，在3000名未選擇的成人CKD隊列中，這一比例接近10%。2 - 6基因組診斷有很多潛在的好處，包括實現靶向治療，7號到9號防止使用不適當的治療方法10減少侵入性診斷檢查的使用，如腎活檢。除了結束有時曠日持久的診斷，基因組診斷還可以提供預後信息，為腎外並發症的定向監測提供信息，並促進移植和生殖計劃。盡管有這些潛在的好處，但缺乏對腎髒疾病隊列中基因組檢測的臨床效用和健康經濟影響的綜合評估。
需要多方麵的新方法來解決成功地將基因組技術應用於臨床護理的複雜性。腎遺傳學診斷診所(RGC)采用多學科團隊方法，由成人和兒科腎病學家、臨床遺傳學家、遺傳顧問和診斷實驗室科學家合作。雖然RGCs在幾個國家開展業務，但缺乏這種臨床護理模式的結果報告。5 11
本研究的目的是全麵確定在多學科RGC中發現的疑似GKD患者進行基因組檢測的臨床效用和成本效益，並將其與轉診前的護理和臨床診斷進行比較。此外，我們旨在從患者的角度評估多學科RGC模型的價值。
研究的目的是
確定在基因組檢測後獲得陽性診斷的疑似GKD患者與檢測前臨床診斷的比例。
在一組疑似GKD患者進行3個月的隨訪後確定基因組檢測的臨床影響，並確定在基因組檢測後更有可能產生臨床影響的患者亞組。
確定在疑似GKD患者隊列中進行基因組檢測與常規治療相比是否具有成本效益，並確定基因組檢測對於特定亞組是否具有成本效益。
為臨床基因組檢測後仍未確診的疑似GKD患者提供進一步的基因組學研究參與機會。
確定患者對專用腎髒遺傳學服務的服務交付模式的偏好。
從患者角度確定基因組檢測在疑似GKD患者中的價值。
方法與分析
研究設計
這項前瞻性觀察性研究將在澳大利亞多個提供多學科腎髒遺傳學服務的地點進行。澳大利亞共有16個參賽地點(圖1)．由其主治醫生轉介至這些多學科RGCs的患者將在4年內被招募(圖2)．患者可能因各種原因被轉診進行檢查。其中包括對疑似診斷的確認，排除鑒別診斷，澄清遺傳模式，以及在以前未知的情況下獲得診斷。由於這個原因，不可能包括一個控製臂，因為這將阻止一些患者接受他們通常的臨床護理。為了能夠確定比較臨床效用，計劃的診斷調查將由招募的臨床醫生提名。此外，在基因組檢測結果返回後3個月，將從轉診腎病醫生處收集有關治療變化的數據。
參與腎髒遺傳學診所。
KidGen腎髒遺傳學診所內的病人流動。MDT，多學科團隊。
2017年至2018年期間招募了360名參與者的基線隊列(圖3)，並在2019年至2020年期間招募另一個相互排斥的複製隊列。複製隊列將收集相同的數據，但也將包括先前有基因組診斷的患者。這些患者將不參加評估調查(如下所述)，但將與所有其他結果指標進行評估，以進一步確定通過更大規模和更長的時間跨度觀察實現的患者、疾病和亞隊列臨床結果。該隊列的患者預計是種族多樣化的，具有廣泛的腎髒表型，臨床診斷和腎髒疾病的嚴重程度。如果臨床團隊一致認為患者的腎髒疾病可能是遺傳性的，那麼作為標準臨床護理的一部分接受多學科研究資助的患者將被邀請參加這項研究。沒有明確臨床指征進行前瞻性臨床基因組檢測的患者將被排除在基線隊列中，包括現有分子證實的遺傳診斷，以及目前基因組測序中單基因診斷率低或不太可能的異質或複雜疾病(如孤立的先天性腎和尿路異常)。12僅接受Sanger測序的患者被排除在這項研究之外，因為這並不代表臨床研究的基因組方法，而是可能代表已經確定的家族變異的澄清或分離。參加研資局但未在診所進行基因測試的病人亦被排除在研究範圍之外。這包括拒絕臨床指示檢測的患者。臨床基因組檢測和參與研究的書麵知情同意將由每個地點的指定臨床遺傳學家、腎病學家或遺傳顧問獲得。
KidGen腎髒遺傳學診所網絡內的招聘工作流程。CKD，慢性腎髒疾病;REDCap，研究電子數據捕獲;研資局，腎髒遺傳學診所。
參與者標識符
為了本次研究的目的，所有參與者在招募時都將被分配一個唯一的標識符。研究數據將通過REDCap收集和管理13默多克兒童研究所的電子數據采集工具。隻有提供醫療服務的臨床醫生和為評估目的而需要詳細聯係方式的人員才能訪問患者身份信息。
措施
一旦同意參與研究，臨床醫生將在REDCap中記錄基線人口統計信息、臨床信息和詳細的表型信息。所有招募患者的人口統計數據包括年齡、性別、種族和英語語言狀況。進一步的人口統計信息將在患者調查中獲得。臨床資料包括疑似臨床診斷、合並症和以前見過的專家類型。將收集詳細的家族史和譜係，以確定前來評估的先證者和有風險的親屬的數量。還將收集全麵的表型信息，包括腎外特征的存在、腎損害、尿素和肌酐水平、CKD分期、高血壓、血尿、蛋白尿和生化/血液學異常的存在和細節，包括超聲、CT和MRI在內的影像學結果，以及已經進行的腎活檢結果。還將收集有關基因組測試類型、測試結果和實現診斷所需時間的數據。在每名病人轉介研資局時、在進行基因測試前及在返回基因測試結果時，臨床診斷將會記錄在案。這將使多個時間點的比較可能導致分子遺傳診斷。
患者和公眾參與
在與澳大利亞基因組健康聯盟消費者和社區谘詢小組深入接觸後，對該項目進行了審查、編輯和修訂。之前還與澳大利亞當地腎髒健康患者組織(包括澳大利亞多囊腎病協會和澳大利亞腎髒健康協會)進行了非正式接觸。這項研究的結果將被公布，並根據要求提供給所有患者。
評估調查
評估調查將在網上或紙上進行分發。成人版和代理版可供選擇(親子版)。參加者須在參加研資局並同意進行測試後的2-3周內完成第一次調查，並在收到基因組測試結果後完成第二次調查。這些調查是基於墨爾本基因組健康聯盟正在使用的現有調查而製定的。
第一次調查(表1)收集更多的人口統計資料，並包括有關同意程序經驗的問題，以及對多學科研資局效益的看法。遺傳谘詢結果調查14包括在調查1和2中，以評估多學科診所的遺傳谘詢結果。調查1包括知識問題和關於測試發現腎髒疾病原因的可能性的問題，以衡量理解程度。第一個調查包括封閉式和開放式問題，探討對測試的希望和期望。兩項調查都包括了專門為這項研究設計的支付意願問題，以衡量價值。經驗證的多屬性生活質量工具(針對成年人和父母的12項簡短健康調查(SF-12)，15兒童健康實用9D兒童儀器16)納入調查1和調查2，以評估與健康有關的生活質量。兒科生活質量量表17家庭影響模塊包含在調查1和2中，供家長評估家庭影響。兩項調查都包括有關計劃生育的問題。
除了上述措施外，第二項調查還包括研究特定問題，評估對基因組結果的理解，這將對患者及其家庭產生的影響，以及基因組檢測的感知價值。決策後悔量表18也包括在調查2中。
測序
基因組測序將在臨床認可的實驗室進行和報告。據設想，這些可能包括但不限於在韋斯特米德兒童醫院、維多利亞臨床遺傳學服務、基因組的國家檢測當局協會認可的診斷實驗室。第一，SA病理和PathWest。每位參加者要求進行的具體臨床測試將由主治研資局的臨床醫生根據臨床適應症選擇。預計將采用的基因組檢測範圍將包括靶向外顯子組、全外顯子組和全基因組測序，包括基於患者表型的虛擬基因麵板的應用。當需要進行額外的拷貝數變異評估和/或變異確認時，除了基因組測序外，還可以應用依賴於多重連接的探針、染色體微陣列或Sanger測序。根據具體的測試和診斷提供商，每次測試的費用預計在1200澳元至2400澳元之間，個別測試的費用將直接確定。此外，每個參與者都將進行一次基因組測序，除非技術或序列質量問題需要重新測序以實現臨床報告。根據臨床適應症，可能會對疾病或表型特異性虛擬基因組進行進一步分析，並記錄任何此類序列再分析。
所有參與者將提供書麵臨床同意書進行基因組檢測，分析將僅限於評估與感興趣的疾病相關的基因。在這種情況下，分析將僅限於預定義的與腎病相關的360個基因的基因列表。19本研究將不報告與目前病情無關的次要發現。參與研究的書麵知情同意將單獨獲得，其中包括同意訪問醫療保險福利計劃(MBS)和藥物福利計劃(PBS)、醫院和急診數據集以及數據共享以及研究評估數據收集的選項。MBS和PBS分別列出了澳大利亞政府補貼的所有醫療服務和藥品。此外，為了共享數據和樣本用於研究之外的道德認可的研究，將獲得一份可選的書麵同意。
衛生經濟評價
將進行一項經濟評估，以評估與常規護理相比，NGS在疑似腎病患者中的增量成本效益。將開發疾病進展的微觀模擬模型，以估計與常規護理和NGS相關的終生成本和結果。分析將從澳大利亞醫療保健係統的角度進行，並遵循推薦的做法，20 - 22並基於每額外診斷費用、每質量調整生命年費用和淨貨幣效益的結果。
將為每個研究參與者獲取醫院患者級別的資源使用和成本數據，以計算NGS部門診斷和短期醫療管理的成本。在對澳大利亞16個參與中心的疑似腎髒疾病診斷的國家和國際指南和臨床專業知識進行審查的基礎上，將確定在常規護理途徑中可能發生的額外的每位患者診斷調查。澳大利亞和新西蘭透析和移植登記處將用於CKD患者的生存分析。參數和非參數方法將用於估計關鍵終點的轉移概率，包括:全因死亡率、透析和移植的開始。這將允許在控製患者特定因素(如年齡、性別、治療途徑和疾病狀況)的同時，開發基於證據的轉移概率。與這些終點和相關治療有關的單位費用將從既定的國家來源中提取。第23 - 25微觀模擬將用於捕捉與早期腎髒替代療法和引入NGS延遲透析相關的成本和收益。為了準確地模擬其影響，將根據已發表的證據調整注冊表派生的轉換概率，26以反映NGS後新治療途徑的影響。
對於成本-效用分析，參與者對SF-12測量的反應將最初用於在NGS之前和NGS結果返回之後生成基線效用。將對文獻進行回顧，以補充來自二手來源的證據，如CKD的效用27還有腎移植。28成本效益分析將依賴於為了解NGS對家庭的個人價值而進行的條件估值工作。將進行確定性和概率敏感性分析，以探討研究結果對圍繞成本、結果和過渡概率的關鍵假設的合理變化的穩健性，並考慮研究結果的一般性這一更廣泛的問題。生成成本-效果可接受度曲線以反映決策的不確定性。
研究結果
主要結果將是通過基因組檢測接受分子診斷的患者比例(診斷率)。次要結果將是基因組檢測後臨床診斷的變化，基因組檢測後臨床管理的變化以及與非基因組診斷調查相比，基因組檢測的成本效益。調查結果將包括傾向於由多學科團隊診治的患者與傾向於在個別診所診治的患者的比例。此外，遺傳谘詢結果量表將在測試前後以及基因組測試結果為陽性/陰性的患者之間進行比較。
數據分析
診斷效用和臨床意義的結果將表示為類別變量的頻率和百分比，並使用χ進行比較2測試。連續的非正態分布變量將表示為中位數(IQR)，並使用Mann-Whitney檢驗進行比較。正態分布的連續變量將表示為平均值±SD，並使用學生t檢驗進行比較。多變量邏輯回歸將確定哪些變量可以預測陽性的基因組診斷，如CKD的發病年齡，CKD的病因，家族史或血尿/蛋白尿/囊腫的存在。這將有助於製定有關疑似GKD的基因組檢測的專業指南。此外，還將比較不同基因組檢測方式之間的診斷率。目標樣本量為基線和複製隊列的500例患者。
討論
在本方案中，我們描述了一項前瞻性觀察性研究的基本原理和方法，該研究是對澳大利亞各地多學科RGCs轉診的疑似遺傳性腎病患者的全國隊列進行的。本研究的優勢在於多中心設計、前瞻性數據收集和真實的臨床環境。缺乏對照臂是本研究的一個局限性，但由於兩個原因，在本研究中對患者進行隨機分組是不可行的。首先，在大多數參與的州/中心，基因組檢測是臨床指征並常規進行的，因此，拒絕對一些臨床指征和當前護理標準的患者進行基因組檢測是不道德的。其次，來自患者代表、社區和遺傳谘詢師的反饋強調，以控製為目的拒絕對一些患者進行檢測是不可接受的。此外，那些在臨床評估後沒有接受基因組測試的患者很可能以非隨機的方式進行測試，從而排除了他們作為真正對照組的分析。
基因組技術已經在許多專業領域改變了精準醫療的概念，但在腎髒醫學中的潛在好處尚未得到證明。到目前為止，基因組檢測的診斷效用隻在少數患者或研究背景下進行了評估。29 30此外，在更大的隊列中進行基因組測序的研究6 31正在出現，詳細的表型信息尚未收集，臨床結果的數據仍然缺乏。重要的是，這些大規模研究包括所有類型的CKD患者，因此有助於了解GKD的患病率，而不是確定臨床醫生懷疑遺傳疾病的隊列的效用和產量。6缺乏在全國範圍的真實臨床環境中對疑似GKD患者的目標人群進行基因組測序的數據，基因組檢測的健康經濟影響還沒有得到很好的理解或建立。32我們相信，從前瞻性確定的隊列中收集如此詳細的信息將使我們能夠確定診斷率和全麵的臨床意義，為未來的實踐建議提供信息。
據我們所知，這是第一次采用結構化、客觀和最小偏差的方法來衡量腎髒疾病基因組檢測的結果。這項研究的結果將為確定基因組檢測在一大群患者中的臨床意義提供機會，並進一步分析哪些亞組患者可能受益最大。此外，由於本研究的實用性，這些結果更有可能在臨床環境中得到複製。通過評估腎髒疾病患者基因組檢測的效用、成本效益和實施方麵，本研究的結果將為患者、治療醫生和衛生服務提供信息，並確定未來試驗的優先事項。總的來說，預計這將對臨床實踐和衛生服務重新設計產生重大影響。
倫理與傳播
道德
作為研究報告《澳大利亞基因組健康聯盟:為澳大利亞基因組醫學做準備》的一部分，澳大利亞基因組健康聯盟已獲得該項目的倫理批準，並由墨爾本衛生部HREC/16/MH/251發布。每個參與的診所都獲得了該項目的特定治理地點的批準。所有參與者將為數據收集提供書麵知情同意，並進行臨床相關基因/基因組檢測。
傳播計劃
這項研究的主要發現將發表在同行評審的期刊上，也將在國內和國際會議上發表。我們還將向澳大利亞政府、州/地區政府和衛生組織發布研究結果報告，以便為未來的政策和指導方針提供信息。本研究也將有助於博士後學生的培養和發展。
參考文獻
腳注
CQ和AJM是聯合資深作者。
貢獻者KJ參與了研究的設計並起草了手稿。CQ和AJM構思了該項目，並獲得了臨床旗艦和研究研究的資金，為研究的設計做出了重大貢獻，並且是起草手稿的主要貢獻者。LW和ZS承擔了重要的項目設計和數據管理元素，圍繞結果分析提供了具體的設計元素，並且是起草手稿的主要貢獻者。IG、YW和MM圍繞健康經濟分析提供了具體的設計元素。SB提供了特定的實現設計元素。AM、HM、RF、AC、MS、MJ、PK和CP有助於區域性研究的設計和實施。所有作者都參與了手稿的起草，閱讀並批準了最終的手稿。除了列出的作者之外，更廣泛的KidGen合作科學、臨床和診斷成員也對該協議進行了投入。
資金作為KidGen腎髒遺傳學旗艦項目，這項工作得到了墨爾本基因組學健康聯盟(墨爾本基因組學)的支持，並得到了皇家兒童醫院基金會和NHMRC基因組學TCR贈款1113531的資助，題為“為基因組醫學準備澳大利亞:澳大利亞基因組學健康聯盟的提案”。墨爾本基因公司由10個成員和維多利亞州政府(衛生與人類服務部)資助。昆士蘭衛生局(北地鐵醫院和衛生局;昆士蘭州兒童健康醫院和保健服務)、新南威爾士州衛生部、南澳大利亞州衛生部、西澳大利亞州衛生部、北領地衛生部和塔斯馬尼亞州衛生與公眾服務部。
地圖免責聲明本文在地圖上對邊界的描述並不意味著BMJ(或其組織的任何成員)對任何國家、領土、管轄權或地區或其當局的法律地位表達任何意見。地圖的提供沒有任何形式的保證，無論是明示的還是暗示的。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者發表同意書不是必需的。
倫理批準作為研究報告《澳大利亞基因組健康聯盟:為澳大利亞基因組醫學做準備》的一部分，澳大利亞基因組健康聯盟已獲得該項目的倫理批準，並由墨爾本衛生部HREC/16/MH/251發布。每個參與的診所都獲得了該項目的特定治理地點的批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。