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摘要
目標描述澳大利亞11-12歲兒童親子二對群體樣本中視網膜微血管測量的分布和一致性。
設計澳大利亞兒童全國人口縱向研究(LSAC)第6波和第7波之間的橫斷麵兒童健康檢查點研究。
設置2015年2月至2016年3月，澳大利亞7個城市的評估中心。
參與者在1874個參與家庭中，分析了1288名兒童(51%為女孩)和1264名父母(87%為母親，平均年齡43.7歲)。糖尿病患者和非生物配對被排除在一致性分析之外。
結果測量視網膜照片由非彌散眼底照相機拍攝。訓練有素的評分員使用半自動軟件對血管口徑進行評分，得出視網膜中央小動脈當量(CRAE)和中央視網膜小靜脈當量(CRVE)以及小動脈-小靜脈比(AVR)的估計值。Pearson相關係數和多變量線性回歸模型評估親子一致性。調查權重和方法解釋了LSAC在郵政編碼內複雜的抽樣、分層和聚類。
結果患兒CRAE和CRVE的均值(SD)分別為159.5(11.8)和231.1 (16.5)μm，高於親本(151.5(14.0)和220.6 (19.0)μm)， AVR相近(患兒0.69(0.05)，親本0.69(0.06))。親子對的相關係數分別為:CRAE為0.22 (95% CI 0.16 ~ 0.27)， CRVE為0.23 (95% CI 0.17 ~ 0.28)， AVR為0.18 (95% CI 0.13 ~ 0.24)。母子和父子值相似(CRAE分別為0.20和0.32,CRVE分別為0.22和0.29)。調整年齡、性別、血壓、糖尿病和體重指數後，相關性略有減弱。百分位數和一致性為整個樣本和按性別提出。
結論在中年成人和兒童晚期人群中，小動脈和靜脈口徑與先前記錄的測量結果相似。在較小的研究中，人群親子一致性值與適度多基因遺傳力一致。
- 視網膜血管口徑
- 視網膜血管
- 流行病學
- 參考價值
- 父母
- 孩子們
- 遺傳模式
- 相關性研究
- 流行病學研究
- 橫斷麵研究
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是澳大利亞最大的以人群為基礎的研究，旨在調查微血管結構測量的一致性。
我們的成人樣本提供了關於相對被忽視的中年階段的新數據，而大多數其他成年人口樣本都是老年人。
我們使用了黃金標準的方法，並證明了較高的評分者之間和評分者內部的可靠性。
大多數參與調查的父母都是母親，這導致對父親的描述和一致性估計不夠精確。
介紹
微血管係統(即小血管)的作用在心血管疾病的發病機製中日益得到承認。1 - 3在生命早期已經出現的微血管異常被認為是心血管危險因素和結局(如中風，心肌梗死)的易感因素。4 - 6
視網膜為研究微血管健康提供了一個快速、無創的平台在活的有機體內，與腦、冠狀動脈和腎髒微血管異常和疾病相關的病理改變相似。7 - 10最常見的視網膜微血管測量是血管口徑(直徑)，10概括為中央視網膜小動脈等價物(CRAE)和中央視網膜小靜脈等價物(CRVE)及其比值，小動脈-小靜脈比(AVR)。薈萃分析顯示，視網膜小動脈口徑變小、視網膜小靜脈口徑變寬與隨後的心血管疾病(包括中風、肥胖和冠心病)具有統計學意義的相關性。11 - 14號心血管危險因素(如高血壓、糖尿病和肥胖)通過共同的和獨特的潛在病理生理學與較小的視網膜小動脈和較大的視網膜小靜脈相似。6 15 16因此，視網膜血管被認為是心髒代謝疾病的一個強有力的生物標誌物，並允許研究生命中小血管變化的自然過程及其與晚年心血管結果的關係。10 15
然而，文獻中一個重要的空白是視網膜血管口徑的自然過程和決定因素沒有完整的文獻記錄。有一些證據表明小動脈和小靜脈口徑隨年齡有明顯但不同的曲線關係。10 15因此，從不同的橫斷麵研究中，Ikram 2012年的敘述回顧報告稱，小動脈和小靜脈口徑從出生(分別為85.5和130.0µm)到6歲(165.6和232.0µm)都有所增加。到中年，小動脈口徑進一步增加(202.3µm)，而小靜脈口徑保持不變，從中年到老年，小動脈和小靜脈口徑都減少。10然而，該文獻的局限性包括不同的成像和評分方案，以及人口研究的顯著代表性不足，青年和中年的數據很少。這些限製妨礙了關於整個生命周期的參考範圍和預測切點的可靠結論。
雖然使用各種方案的基於社區的小樣本視網膜血管口徑的遺傳性似乎很大，15目前還缺乏從普通人群中抽取親子對的大規模研究。在Beaver Dam眼科研究中，341對美國成年人(43-86歲)的CRAE和CRVE的親子相關性分別為0.24和0.2717;來自佛蘭德斯環境、基因和健康結果研究的174對成人(20歲以上)的0.13和0.2018新加坡兒童斜視、弱視和屈光不正研究的304對中分別為0.12和0.31(平均年齡:父母40歲，兒童9歲)。19在這三項研究中，配偶和諧度在這兩個指標上都可以忽略不計。相比之下，同卵雙胞胎表現出更高的一致性(CRAE 0.60至0.80,CRVE 0.63至0.88)，而異卵雙胞胎(CRAE 0.12至0.50,CRVE 0.13至0.35)。至24雙胞胎的遺傳力估計(CRAE 0.56 ~ 0.70, CRVE 0.64 ~ 0.83)高於親子對(CRAE 0.25 ~ 0.54, CRVE 0.28 ~ 0.72)。17-23全基因組研究已經確定了幾個與視網膜血管口徑相關的有希望的位點。23日25然而，目前尚不清楚這些值是否在整個生命過程中保持不變，也不清楚這些值為預防健康提供了什麼機會。
因此，在健康中年成人和兒童的大型研究中了解視網膜口徑的人群流行病學，將為特定年齡和特定性別的參考值提供信息，並有助於長期趨勢分析、國際比較和潛在的早期風險分層。兒童健康檢查點是澳大利亞兒童縱向研究(LSAC)內嵌套的一項橫斷麵生物物理評估，提供了一個機會來解決這一問題/問題，以澳大利亞11-12歲兒童的親子對為基礎的全國人口樣本。我們的目的是(1)評估兩個年齡組視網膜血管口徑的分布，(2)調查這些測量的親子一致性。
方法
研究設計和參與者
LSAC最初的研究設計和招募細節在其他地方概述。26日27日簡言之，LSAC采用2階段聚類設計招募了5107名嬰兒的全國代表性出生隊列(B隊列)。首先，隨機選擇了10%的澳大利亞郵政編碼(按州和城市/農村地區分層)，然後選擇了在澳大利亞醫療保險數據庫(澳大利亞的全民醫療保健係統，98%的兒童在周歲前登記)中登記的適齡兒童(2003年3月至2004年2月之間出生)。然後，研究參與者每兩年進行一次數據收集“浪潮”，直到2015年。272004年首次招募率為57.2%，其中73.7% (n=3764)保留到2014年LSAC第6波。在第6波訪問中，所有可聯係和同意的家庭(n=3513)都被邀請同意與兒童健康檢查點小組共享其聯係方式。2015年，同意聯係的家庭通過郵寄方式收到了信息包，並收到了信息和招聘電話。CheckPoint在2015年2月至2016年3月期間進行了詳細的橫斷麵生物物理評估，嵌套在11-12歲兒童的LSAC波6和7之間。共有1874個家庭參與。關於CheckPoint研究設計的更詳細的描述可以在其他地方找到。28 29
同意
參與研究的家長/護理人員為自己和子女提供了書麵知情同意書。
過程
每位參與者在澳大利亞7個大城市(主要是州首府)的CheckPoint評估中心進行了3.5小時的訪問，期間拍攝了視網膜照片。在這次訪問中，每個孩子和家長依次輪流分別通過多個15分鍾的評估站。28在“看這裏”站，參與者坐在眼底相機(EOS 60D單反)前，聽醫生解釋手術過程;然後，房間變暗，參與者將下巴和前額靠在眼底攝像機的頭枕上休息幾分鍾。使用澳大利亞眼科研究中心的標準協議為每隻眼睛拍攝了兩張數碼照片(分別以視盤和黃斑為中心)。由於CheckPoint無法將其單個視網膜攝像機運送到較小的區域中心或家訪，518個CheckPoint家庭沒有提供視網膜血管口徑數據(圖1)。
通過兒童健康檢查點的參與者流程。*由於設備故障或時間限製，無法收集圖像。不符合“大6”分析質量標準的圖像數據被排除。^數據來自10對非親生父母和29名糖尿病患者，排除了一致性分析。C，子女數量;HV，家訪評估;澳大利亞兒童縱向研究;MAC，主要評估中心;迷你評核中心;N，家庭數; p, number of attending adults
視網膜圖像評分
首先選擇右眼圖像進行評分。右眼和左眼之間的視網膜血管直徑的合理相關性(r>0.71)先前有報道，30 31這可以與CheckPoint獲得的其他血管測量相協調，如脈搏波速度和血壓，也可以評估右側循環。左眼圖像被用於右眼圖像被認為不可分級的地方。阻礙圖像分級的問題包括焦距差(可能模糊血管邊緣)，圖像暗(增加了分級者視覺驗證血管痕跡的難度)，以及混淆的病理(可能模糊血管)。圖像分別在中國廣東中山眼科中心(77%)和澳大利亞墨爾本澳大利亞眼科研究中心(23%)進行評估。總共有2624張圖像被分級，其中1307張來自兒童，1317張來自父母(分別87%和92%來自兒童和父母的右眼)。19張兒童圖像和53張父母圖像不符合用於分析的質量標準。
每張圖像由四名有經驗的評分者(兩名來自中國，兩名來自澳大利亞)中的一名評分者評分，這些評分者掩蓋了參與者的特征，使用綜合血管分析軟件程序(IVAN，威斯康星大學麥迪遜分校，美國)測量視網膜血管的直徑。視網膜血管被確定為特定區域的小動脈或小靜脈(視盤邊緣直徑為1 / 2至1個圓盤直徑)。然後，每個分級員在該區域內選擇每個容器的一段進行測量。所有選取的管片直徑均由IVAN軟件自動測量。對於每個參與者，根據Big6(修訂的Knudston-Parr)公式計算平均視網膜血管口徑的概要估計，30.它結合了六個最大的小動脈或小靜脈的測量，分別表示為CRAE和CRVE。AVR計算公式為CRAE除以CRVE。
其他樣本特征
對潛在混雜變量的測量在其他地方也有詳細說明。28簡單地說，使用出生日期(在LSAC注冊時(兒童)或自我報告(父母)從澳大利亞醫療保險數據庫導入)和評估日期計算年齡到最近的一周。性是自我報告的。
體重指數(BMI)以kg/m計算2，使用測量的身高和體重。28對於兒童，使用美國疾病控製和預防中心的生長參考圖表計算年齡調整和性別調整BMI z得分。32
休息7分鍾後，使用SphygmoCor XCEL (AtCor Medical Pty, West Ryde, NSW, Australia)測量肱動脈血壓。平均動脈血壓由收縮壓和舒張壓計算。
在澳大利亞，地區社會經濟指數根據2011年澳大利亞人口普查數據編製，提供按地理區域(家庭住所的郵政編碼)劃分的社會經濟地位的標準化分數。我們使用了社會經濟相對社會經濟劣勢地區指數(劣勢指數)，該指數從數字上總結了澳大利亞社區的社會和經濟狀況(全國平均值為1000，標準差為100，其中數值越高，劣勢越小)。33家長在評估中心通過ipad管理的問卷報告孩子和父母的病史。
參加檢查點評估中心的兒童和家長參與者還完成了視力評估(不在家訪中進行)。作為評估的一部分，他們被問及是否“經常戴眼鏡或隱形眼鏡”。工作人員將他們的回答記錄為“是”或“不是”;處方的力量沒有被抓住。
統計分析
所有分析均使用Stata V.14.2進行。
連續描述性變量采用加權均值和標準差進行總結;分類變量分別按兒童和成人的數量和加權百分比以及性別進行總結。調查權重的計算考慮了每個兒童的選擇概率，並對無應答、隨訪損失進行了調整，並以2004年出生的兒童人口的主要(後分層)類別的人口數量為基準。標準誤差計算考慮了複雜的設計和調查權重。34關於調查權重計算的更多細節在其他地方提供。28 35
(1)皮爾森相關係數(Pearson’s correlation coefficient, CCs, 95% ci)評估父母與子女之間的一致性;(2)以兒童變量為因變量，父母變量為自變量進行線性回歸，適當調整父母和兒童年齡、BMI、平均動脈血壓、劣勢指數得分和性別。(3)對相同協變量進行偏相關係數調整。采用加權多水平調查分析，重複Pearson相關分析和線性回歸分析;由於這些結果相似，因此顯示未加權的結果。29名糖尿病患者和10對非親生父母被排除在一致性分析之外。
視網膜血管口徑測量的可靠性
四年級學生中的三名重新分析了50張隨機選擇的圖像子集，評估了評分者之間的可靠性。為了評估內部評分員的可靠性，同樣的三名評分員每人重新評分了50張隨機選擇的圖片中的25張。因此，對不同評分員評分的可重複性和同一評分員評分的可重複性進行了評估。采用雙向混合效應組內相關係數進行信度分析。
患者和公眾參與
由於LSAC是一項基於人群的縱向研究，因此沒有患者群體參與其設計或實施。據我們所知，公眾沒有參與LSAC研究或其CheckPoint模塊的研究設計、招募或實施。在評估來訪時或之後不久，父母會收到一份為他們的孩子和他們自己所作的簡要健康報告。他們同意參加，因為他們知道，否則他們就不會收到關於自己或孩子的個人結果。
結果
樣本特征
共有2552名參與者(1288名兒童和1264名成人)被納入描述性目標1分析(圖1)。這代表了1356對參加CheckPoint評估中心(提供視網膜攝影)的人的95%。參與者沒有視網膜攝影圖像和數據的原因是參加了沒有視網膜相機或家訪的小型評估中心(n=518名參與者)，參與者拒絕(n=160名參與者)，並且沒有拍攝圖像(例如，相機需要維修)或質量太差(n=5名參與者)。圖1)。目的2分析共納入1186對親子對;10對非生物學成人-兒童對和29名糖尿病患者被排除在一致性評估之外(圖1)。
表1顯示了按性別分層的兒童和父母的樣本特征。在兒童中，性別比例平均(51%為女孩)，而平均年齡特異性和性別特異性BMI z-score高於疾病控製中心的曆史標準(0.37)。父母樣本以母親為主(86.6%)。參與者的平均優勢(劣勢指數平均得分1011，標準差61)略高於澳大利亞全國人口(平均值1000，標準差100)。33
視網膜血管口徑的描述性流行病學
中顯示父和子視網膜值的彙總統計信息表1，並以第5至95個百分位作參考表2。相應的分布圖(圖2)在兒童和成人的所有測量中都表現出近似正態分布。患兒平均CRAE和CRVE分別為159.5(11.8)和231.1 (16.5)μm，比親本(151.5(14.0)和220.6 (19.0)μm)大0.6個SD, AVR相近(患兒0.69(0.05)，親本0.69(0.06))。表1)。男孩的CRAE和CRVE平均值略小於女孩(CRAE 156.8µm vs 162.1µm, CRVE 227.8µm vs 234.3µm)，父親的平均值同樣小於母親(CRAE 148.4µm vs 152.0µm, CRVE 217.9µm vs 221.0µm)。平均AVR在父母和孩子之間以及四組之間驚人地相似。
視網膜血管口徑測量的密度圖。AVR，小靜脈比;CRAE，視網膜中央小動脈當量;CRVE，視網膜中央靜脈等價物;BIG6，用IVAN軟件計算CRAE和CRVE的修正Knudston-Parr公式。30.
親子和諧
中顯示了1186對父子對的相關性表3。親子組合的CRAE和CRVE的cc分別為0.22和0.23，而AVR的cc則略小(0.18)。母嬰和父子相關性僅供參考，但未進行統計學比較;注意到父子二人組的值略高，但與小得多的數字相一致的ci值更寬。在對所有協變量進行線性回歸調整時，除父子AVR外，估計值僅略有衰減，所有相關性仍然很強(親子二對的估計值回歸係數:CRAE 0.18, CRVE 0.20, AVR 0.16)。類似地，對協變量進行調整的部分相關性略有減弱(相關係數下降0.01至0.06，數據未顯示)。
可靠性分析
所有三年級學生的CRAE (0.90 ~ 0.99, 95% CI 0.76 ~ 0.99)和CRVE (0.92 ~ 0.98, 95% CI 0.82 ~ 0.99)的組內相關性都非常高。這等同於衍生AVR變量的更大分級範圍(0.69至0.97,95% CI 0.28至0.99)。CRAE、CRVE和AVR的年級間相關性也較高，分別為0.79 (95% CI 0.47至0.91)、0.92 (95% CI 0.77至0.96)和0.75 (95% CI 0.58至0.86)。
計劃外的事後分析
如上所述，中年父母的CRAE和CRVE都比11 - 12歲的孩子小0.6 SD左右。這與伊克拉姆2012年的回顧形成了鮮明對比，從中我們預計，到中年時，CRAE將大幅增加，但CRVE將保持不變(在兩者都在老年時減少之前)。10由於這些結果令人驚訝，因此我們進行了一些計劃外的事後分析，以確定我們的發現是否符合現有的文獻。這些應該被認為是探索性的和產生假設的。
我們根據平均年齡繪製了CRAE和CRVE的平均值(圖3)自2004年以來發表的15項以社區為基礎的研究，參與者年齡從6歲到老年。11 22 36-47我們納入了所有成人研究(在網上總結)補充表1)在太陽等係統評價15有一個以社區或人口為基礎的1000個人的樣本40-47;挪威特羅姆瑟眼科研究是通過引用參考搜索確定的。37孫的綜述還確定了新加坡近視危險因素隊列研究(SCORM)中的兒童人群，36我們搜索了SCORM研究的參考書目和其他已發表的評論，以尋找其他兒童隊列。11 22 38 39我們將CheckPoint的結果分別用於成人和兒童，進行了疊加。由於目測未顯示曲線關係，我們擬合了兩個探索性線性回歸模型，以每項研究的平均年齡(分別考慮CheckPoint兒童和父母)為自變量，以口徑大小(小動脈和小靜脈)為兩個因變量。可以看到，從兒童到成年，小靜脈口徑似乎以每十年約−1.2µm的速度略有縮小(盡管與0沒有顯著差異)(β係數−0.12,95% CI−0.37至0.14,R2= 0.03)。而小動脈口徑無明顯變化趨勢(β係數−0.02,95% CI−0.21 ~ 0.17,R2= 0.002)。該圖有兩個顯著的特點，一是童年和晚年之間缺乏已公布的數值，二是平均值在老年人中明顯分布。
視網膜血管口徑隨年齡變化的流行病學研究。從CheckPoint和已發表的以社區為基礎的研究中獲得的n>1000例視網膜小動脈和靜脈口徑的平均年齡。每個符號代表一項研究的平均值。每項研究都在網上進行了總結補充表1，該研究數據的來源論文在參考文獻列表中提供。社區動脈粥樣硬化風險研究BDES，海狸夫人眼部研究;藍山眼科研究;心血管健康研究;CheckPoint_C，兒童的兒童健康檢查點數據;CheckPoint_P，父母的兒童健康檢查點數據;MESA，動脈粥樣硬化的多種族研究;近視危險因素的新加坡隊列研究。
討論
主要研究結果
我們首次提供了澳大利亞11-12歲兒童和中年成年人視網膜血管口徑的模式和分布的全國人口百分比值。令人驚訝的是，根據先前的文獻，父母的CRAE和CRVE的平均得分都比兒童低0.6個標準差左右。所有視網膜血管口徑指標(CRAE 0.22, CRVE 0.23, AVR 0.18)與後代先證者已經成年的研究的親子相關性相似，這表明微血管解剖結構的強遺傳因素在生命的前10年內在表型上表現明顯。
優勢和劣勢
優勢包括這項大型研究的全國招募基礎，為澳大利亞未來的研究提供了微血管測量的參考點，也填補了這些年齡組基於人群的研究的重大國際空白。結果與以前的研究基本一致，應該推廣到更廣泛的澳大利亞兒童人群。
局限性包括我們對最弱勢群體的代表性不足(反映了招聘和留任方麵的社會偏見，這是大型縱向研究的共同問題)，以及父母樣本中父親的數量較少。我們僅對有限範圍的潛在混雜因素進行了調整。然而，如果我們進一步調整吸煙狀況、久坐不動的生活方式和飲食(所有這些都與視網膜血管口徑的改變有關)，母體視網膜血管口徑的分布可能會略有變化48)，它們對一致性的影響可能很小，因為這些因素都是強烈的社會模式。到2019年，該隊列還將能夠考慮全基因組關聯(GWAS)數據，可能進一步闡明遺傳和共享環境因素的作用。在這項研究中，我們無法測量屈光不正。視網膜血管口徑的測量可能受到屈光不正的影響，兒童和成人之間的屈光是不同的。49個50然而，我們預計這些影響是很小的，特別是當其他係統偏差的來源被最小化時(由同一個人在同一天用相同的設備測量，但對二元隸屬性視而不見)。
對臨床醫生和政策製定者的意義和啟示
所有結果的結果均與以往文獻一致。我們發現父母組的SD比孩子組大，這表明視網膜口徑隨年齡的變化更大。這將與一些年齡較大的個體在幾十年裏對遺傳和風險暴露(如高血壓、肥胖等)的反應中更大的生理失調相一致。由於CRAE和CRVE的設備、軟件和分析公式的差異，在整個生命過程和種族之間對CRAE和CRVE進行直接比較仍然很困難。這些因素可以很好地解釋我們自己的研究與三個平均年齡為11.1-12.7歲的國際研究之間的差異:中國雙胞胎(CRAE 150.1µm, CRVE 218.4µm)和新加坡華人兒童(CRAE 149.3µm, CRVE 224.6µm)的平均CRAE和CRVE較小，但德國兒童(CRAE 208µm, CRVE 236.2µm)的較小研究值要大得多。22 36 51這些差異強調了在未來的流行病學調查中需要一種統一的方法來測量視網膜參數。我們對已發表文獻的事後分析表明，既缺乏兒童和老年之間的人口研究，又可能從兒童到中年靜脈口徑下降。下一步將進行個體參與者元分析，結合現有的任何其他大規模研究，更準確地確定視網膜口徑如何隨年齡變化。
這一澳大利亞人口的適度親子相關性與之前研究中年齡大得多的成年後代非常相似，這表明就微血管係統而言，兒童在童年和中年期間與父母的表型相似程度並不高。雖然這是第一個報告父母性別的代際相關性的研究，但由於父親的樣本較少，我們必須謹慎對待父親與孩子之間略強的相關性。與所有其他親子和雙胞胎研究一樣，除了海狸壩眼研究，我們的CRVE相關性略大於CRAE相關性。17-23在此之前,李等假定視網膜小動脈表型可能比小靜脈表型對環境影響更敏感，盡管具有顯著的中等程度的遺傳。19GWAS研究進一步支持了這一點，其中隻有CRVE顯示出與所識別的基因位點顯著相關。23日25
懸而未決的問題和未來的研究
我們使用標準化方案為澳大利亞11-12歲兒童和中年成年人提供視網膜血管口徑的規範性值。我們的研究結果明確了在整個生命過程中需要可靠的特定年齡的規範參考值。理想情況下，如果視網膜口徑要實現其作為心血管疾病人群篩查和風險分層工具的潛力，無論是否考慮其他視網膜血管特征，如分支角度、彎曲度和分形維數、多基因風險評分和大血管風險，這將擴展到大型長期隊列研究，並獲得臨床結果。
致謝
本文使用的單位記錄數據來自澳大利亞的成長，澳大利亞兒童的縱向研究。這項研究是由社會服務部(DSS)、澳大利亞家庭研究所(AIFS)和澳大利亞統計局(ABS)合作進行的。REDCap(研究電子數據捕獲)電子數據捕獲工具。有關此軟件的更多信息，可在以下網址找到:www.project-redcap.org。作者感謝LSAC和CheckPoint研究參與者、工作人員和學生的貢獻。
參考文獻
腳注
貢獻者MW、TYW、DPB和KL參與了研究設計。JD, ML和MH對數據的獲取做出了貢獻。ACG, KL, ML和JD進行數據分析。JD根據所有作者的意見起草了手稿。MW和KL監督JD。MW是兒童健康檢查點的首席研究員，並構思了這篇論文。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。
資金這項工作得到了澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會(NHMRC)(項目資助1041352,1109355)，皇家兒童醫院基金會(2014-241)，默多克兒童研究所(MCRI)，墨爾本大學，澳大利亞國家心髒基金會(100660)和兒童金融市場基金會(2014-055,2016-310)的支持。以下作者得到了NHMRC的支持:MW(1046518)和DPB(1064629)的高級研究獎學金;KL早期職業獎學金(1091124)。以下作者得到了澳大利亞國家心髒基金會的支持:DPB榮譽未來領袖獎學金(100369);KL博士後獎學金(101239)。MW由新西蘭治愈兒童基金會資助，ML由墨爾本國際研究獎學金資助。MCRI管理研究經費，並為其工作人員和研究提供基礎設施支持(IT和生物標本管理)，但在試驗的進行或分析中沒有發揮任何作用。決策支持係統在研究設計中發揮作用;然而，沒有其他資助機構在研究設計和實施中發揮作用;數據收集、管理、分析和解釋; preparation, review or approval of the manuscript; and decision to submit the manuscript for publication. Research at the MCRI is supported by the Victorian Government’s Operational Infrastructure Support Program.
免責聲明本文報告的發現和觀點僅代表作者個人觀點，不應歸因於DSS、AIFS或ABS。
相互競爭的利益所有作者均填寫了ICMJE統一披露表www.icmje.org/coi_disclosure.pdf並宣布資金支持，如資金部分所述。MW獲得山德士的支持，在提交的工作之外的研討會上發言。
倫理批準CheckPoint數據收集方案得到了墨爾本皇家兒童醫院人類研究倫理委員會(33225D)和澳大利亞家庭研究倫理委員會(14-26)的批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明澳大利亞兒童縱向研究數據集和技術文件可通過許可協議免費提供給研究人員。數據訪問請求由國家縱向數據中心協調。更多信息請訪問https://dataverse.ada.edu.au/dataverse/lsac。
患者發表同意書不是必需的。