中風事件事件的預測基於視網膜血管口徑:係統回顧和個體薈萃分析

文摘

視網膜血管口徑的已被證明是與中風相關的事件。然而,協會的一致性和大小,和預測風險的變化獨立於傳統風險因素,尚不清楚。視網膜血管口徑確定之間的關係和中風的危險事件,研究人員結合個人數據從20798人,誰沒有中風的基線,在6群組研究確定搜索的Medline(馬裏蘭州貝塞斯達國家醫學圖書館,)和EMBASE(愛思唯爾帳麵價值阿姆斯特丹,荷蘭)數據庫。在5 - 12年的隨訪,945例(4.5%)發生中風事件記錄。更廣泛的視網膜小靜脈的口徑預測中風(集中風險比= 1.15,95%置信區間:1.05,1.25每增加20-μm口徑),但視網膜小動脈的口徑並不與中風相關(集中風險比= 1.00,95%置信區間:0.92 - 1.08)。有微弱的證據的異質性風險比為視網膜小靜脈的口徑,這可能是由於在研究隨訪策略的差異。視網膜小靜脈的口徑納入傳統中風危險因素預測模型包含在中間重新分配10.1%的人到不同的風險,主要是低、風險類別。

在美國,每年從中風1 18人死亡的結果,大約有610000人將體驗他們的第一次中風(1)。許多這些中風事件是可以避免的;然而,當前的方法來識別中風的高危人群是有限的(2)。視網膜和大腦微循環分享胚胎發育、解剖和生理相似之處(3 - 6),視網膜血管口徑的微妙變化,從視網膜攝影測量,已被證明是獨立與中風的風險增加有關(7號到9號)。這些發現提出了這種可能性,視網膜攝影可以提供額外的信息,可以使用在預測在無症狀的人患中風的風險。

報道到目前為止還沒有一致的結果。一項研究發現,一個較小的arterio-venular比率,這可能反映了窄細動脈或小靜脈,與事件有關中風(9),而其他的報告,隻有廣泛的視網膜小靜脈預測中風(8,10)。另一項研究表明,這兩種視網膜血管措施(窄細動脈和更廣泛的小靜脈)預測中風死亡率,但隻有那些70歲以下(11)。最近的一項薈萃分析使用出版的估計不同的研究之間的聯係隻報道廣泛視網膜小靜脈的口徑和中風,沒有視網膜小動脈的口徑窄協會(12)。microcirculatory變化與中風相關的問題,和子組,是很重要的,因為這些發現可以提供洞察中風的病因。最後,視網膜血管成像在多大程度上改變中風的風險分類,結合傳統中風的危險因素是未知的。

提供強有力的證據來解決這些問題,我們進行了係統回顧和個體薈萃分析來確定視網膜血管口徑與中風風險的關聯而調整傳統中風的危險因素。我們專門研究個體的分類是否患中風的風險低,中間,改變或高測量視網膜血管口徑與傳統危險因素(13)。

材料和方法

數據提取

我們回顧了文獻識別所有研究視網膜血管口徑在一般人群進行測量和記錄中風事件。Medline(馬裏蘭州貝塞斯達國家醫學圖書館)和EMBASE(愛思唯爾帳麵價值,一個msterdam, the Netherlands) database search was conducted of all studies published between 1950 and July 21, 2009.

我們使用的Medline搜索條件(exp視網膜疾病/,.tw(視網膜或視網膜)。,retinopathy.tw。,一個rteriolar narrowing.tw., Arterio-venous nicking.tw., Arteriovenous nicking.tw., venular dilatation.tw., venular dilation.tw., arterio-venular ratio.tw.) and (Cardiovascular Diseases/,exp Heart Diseases/,exp Vascular Diseases/, cardiovascular.tw., stroke.tw., mortality.tw.) and (incidence/, exp Mortality/, exp epidemiologic studies/, prognos$.tw., Prognosis/, predict$.mp.,course.tw., (score or scoring or scored).tw., observ$.mp., risk:.mp., between group:.tw.) and (Photography/, Photomicrography/, photo$.tw., image$.tw.). We then searched the selected papers to identify studies that met the inclusion criteria: they were carried out in general populations, had measured retinal vascular caliber from either 35 mm photographic film or digital photographs using computer-assisted methods, and had recorded stroke events.

我們聯係校長或選擇研究和獲得的主要調查人員從每個個體數據異質性的研究,使調查結果發表,在適當的情況下,計算池估計視網膜血管口徑之間的關聯和中風的風險。研究調查人員同意參與這個合作項目被要求提供原始記錄數據以下變量:個人視網膜血管口徑測量,致命的和非致命的中風事件以及這些事件,基線測量的傳統危險因素(年齡、性別、血壓、血清總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、吸煙現狀,使用降血壓藥物,普遍冠心病),糖尿病,和以前的中風。

我們排除了從這個薈萃分析糖尿病患者。當前主要中風預防指南已經建議嚴格控製血壓和血脂水平的這一組(2),所以測量這些額外的風險因素可能是有限的使用(14)。

統計分析

標準差的小動脈和小靜脈的口徑大約是20μm。我們估計風險比率與20-μm降低小動脈的口徑和小靜脈的口徑20-μm增加,每個調整為其他視網膜血管口徑和調整傳統的危險因素。這些都是估計分別為每個使用比例風險模型的研究。所有研究數據被組合和分層比例風險模型被用來測試研究分層變量之間的交互和視網膜血管口徑變量,以及傳統的危險因素。這樣做測試在研究異質性對視網膜血管口徑。當沒有異質性時,我們獲得了集中風險比傳統風險因素調整。分層比例風險模型允許研究之間的基線風險函數不同但假定的影響視網膜血管口徑和其他變量是固定的。

致命的事件在所有研究確定搜索的死亡登記輔以接觸親戚和/或當地醫療提供者在所有研究(11,15—)。非致命的中風的結果,澳大利亞糖尿病、肥胖和生活方式(AusDiab)研究;海狸水壩眼研究(bd);和藍色山脈眼研究(bm)確定非致死性卒中事件隻有那些返回後續研究訪問(19)。這些參與者被問及他們是否有一個中風事件。在bm和AusDiab,然後從參與者的驗證這個問題醫療記錄,但不是在雙相障礙。在AusDiab, 82%的參與者為隨訪檢查返回(20.);在bm和bd,返回5年的隨訪中是75% (19,21)。其餘3研究動脈粥樣硬化風險在社區(ARIC)研究中,心血管健康研究、鹿特丹和研究發現非致死性事件通過持續的監控的過程,其中包括定期電話采訪和接觸全科醫生和當地醫院(15,17,18)。在所有的研究除了bd、中風事件是由臨床醫生驗證回顧可用的醫療記錄。短暫性腦缺血發作的定義並不包括在這個薈萃分析中風。

在每個研究中,適當的函數形式的每一個連續變量模型評估利用分段多項式和比例風險假設測試通過使用塊Schoenfeld殘差和協變量測試添加時間的影響(22)。

我們進行了一些敏感性分析來評估結果的魯棒性分析的不同方法。我們重複1)標準化的主要分析視網膜血管口徑測量的一些具體標準差除以他們允許不同均值和標準差的視網膜血管口徑的測量在不同的研究(23)和2)估計集中風險比用一個兩級的過程。首先,視網膜口徑的風險比率估計分別為每個研究;第二,用一種隨機影響模型(彙集了這些估計23)。

重新分類的參與者當添加視網膜口徑風險預測模型

人群中冠心病不普遍,我們計算之間的區別的5年風險事件中風的預測模型,該模型包括視網膜血管口徑和傳統的危險因素和中風的風險預測的模型,該模型隻包括傳統的危險因素(24)。這種差異就策劃對中風的風險預測的模型,該模型隻包括傳統的危險因素。在這個圖中,我們指出這些參與者將改變風險類別,所顯示Nambi et al。(13風險)(低:< 2%,中級:2% - -5%的風險,和高:> 5%的風險)。我們還策劃的人的百分比變化風險類別,從傳統的危險因素預測的風險水平的風險水平後將視網膜血管口徑納入模型,針對傳統危險因素預測的風險。在這個圖中,我們覆蓋的比例人彙集人口為每個風險水平預測的傳統危險因素。

結果

特征識別的研究

我們最初的搜索策略發現了3952篇論文。25表現視網膜研究被鑒定,評估或血管口徑測量和跟著參與者隨著時間監測中風事件。18這些研究隻記錄視網膜病變和視網膜血管口徑或者他們不進行專門在糖尿病患者或記錄隻有致命事件(25-42)。這種排斥過程導致7研究滿足我們的入選標準。一項研究中,MESA研究動脈粥樣硬化(台麵),沒有足夠的結果數據的分析(43)。調查人員的所有6其他研究個體消費者同意提供數據分析。這6個研究ARIC (9)、心血管健康研究(8),AusDiab研究(44)、bm (19)、雙相障礙(45)和鹿特丹的研究(10)。

表1顯示20798名參與者沒有糖尿病的特點從每個6研究包括在分析中。視網膜血管口徑測量與在每個研究中,與一些細微變化(44,46-50)。短暫,每個研究的參與者,視網膜照片(數碼或膠片)被一個眼睛或兩個眼睛,集中在視神經盤和黃斑。bd和bme使用趙寧FF3相機和30°字段(11),ARIC和心血管健康研究與45°佳能CR6-45NM相機使用字段(46,49),AusDiab佳能CR45UAF相機使用45°字段(44),使用的鹿特丹研究Topcon TRC-SS2相機20°字段(10)。bd、bm AusDiab,鹿特丹的研究中,立體圖像;在ARIC和心血管健康研究中,單一的圖像。在AusDiab研究中,數字圖像被捕,而其他研究彩色幻燈片或透明度被使用數字化掃描儀。bd、bm和鹿特丹研究所有視網膜藥物瞳孔放大後的照片,而ARIC AusDiab,心血管健康研究nonmydriatic照片(44,46-50)。使用的鹿特丹研究最好的照片圖像質量從眼睛視網膜血管口徑測量;在其他的研究中,一個判斷眼睛(通常是右眼)是用於測量和分析視網膜血管口徑,取而代之的是另一隻眼睛的測量(通常是左眼)隻有第一個眼睛沒有可用(的形象44,46-50)。隨機抽樣的100名參與者,鹿特丹研究沒有發現差異總結措施左右眼睛(10)。

視神經盤照片然後被訓練年級蒙麵參與者特征。年級學生測量了直徑的小動脈和小靜脈流向視神經盤周圍的區域,一半一盤直徑視神經盤邊緣,使用計算機輔助軟件。測量模塊自定義編程在Khoros(公共領域圖像處理軟件新墨西哥大學的阿爾伯克基)和利用數字圖像增強的綠色通道對比對視網膜色素上皮的視網膜血管。ARIC、bd和bme研究使用早期版本的軟件測量視網膜血管口徑,而AusDiab,鹿特丹的心血管健康研究,研究以後的版本使用相同的軟件。兩個版本都可以在請求從威斯康辛州眼底照片作者或閱讀中心,威斯康星大學麥迪遜分校。各個視網膜血管管徑的意思是由目前的研究進行了綜述分析通過使用Parr-Hubbard公式(46)。

所有研究的參與者完成基線問卷調查對以前的病史,測量和傳統中風的危險因素。鹿特丹ARIC、心血管健康研究,研究參與者接受更廣泛的臨床檢查比其他參與者的研究(17,18,51)。所有研究使用標準方法測量收縮壓的傳統腦血管疾病危險因素、吸煙狀態,血清總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇。唯一的差異研究bm記錄收縮壓取自一個測量基線訪問,而所有其他研究使用至少2測量的平均值在基線訪問(52)。此外,鹿特丹學習和bd測量nonfasting膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平;所有其他的研究測量值(禁食11,50)。

比例風險評估的假設

沒有證據表明非線性關係被發現在任何協變量之間的研究和log-hazard函數,所以共擬合為線性比例風險模型。比例風險的假設很滿意在所有的數據集。

評估風險異質性的研究之間的比率

表2提供風險比率對中風事件的結果沒有糖尿病的人在每一個研究中,調整傳統的危險因素。小動脈的口徑並不顯著的風險率的研究。四6風險比率的小靜脈的口徑是大於1,2的研究表明一個重要的協會。2研究風險比率小於1的最小的數字記錄的事件,也非致死性卒中事件中隻有那些返回後續訪問5年。薄弱的證據表明,視網膜小靜脈的口徑是異類之間的影響研究(P= 0.06)。排除AusDiab和bme研究刪除任何異質性的證據。有證據顯示收縮壓中風風險的影響研究之間的不同(P= 0.01)。然而,占這種交互沒有影響視網膜血管口徑的風險比率。沒有證據表明其他傳統危險因素的影響在中風的風險研究之間的不同。

集中風險比率對中風

我們發現證據表明更廣泛的小靜脈的口徑增加中風的風險(風險比= 1.15,95%置信區間:1.05,每增加20-μm 1.25口徑),並沒有任何證據表明小動脈的口徑與中風的風險(風險比= 1.00,95%置信區間:0.92,1.08 20-μm減少口徑)(表2)。總結了一些具體和集中風險比率圖1和2。

表3顯示了視網膜的集中風險比率小靜脈的口徑和中風分層子組的年齡、性別和高血壓狀態。我們發現沒有證據表明視網膜血管口徑的影響不同性別和高血壓狀況。薄弱的證據表明,視網膜管徑的影響不同年齡(P= 0.07)。

發現類似視網膜口徑測量標準化時使用時的一些具體標準差以及一些具體風險比率用一種隨機影響模型結合了。

重新分類的參與者當添加視網膜口徑風險預測模型

圖3表明,對於那些改變風險類別視網膜血管口徑添加到預測模型時,他們的風險預測的傳統危險因素往往是接近一個邊界,風險類別變化(2%和5%)。圖4顯示的百分比變化風險類別為每個級別的風險預測的傳統危險因素。最多的重新分類發生在中間風險類別,其中10.1%被重新分類。中度風險的3600名參與者中,250(6.9%)被重新分類,115(3.2%)被重新分類。

討論

沒有糖尿病的20798名參與者在這個individual-participant-level薈萃分析,我們發現視網膜小靜脈的口徑預測事件發生中風的風險增加,傳統中風的獨立危險因素。添加信息視網膜小靜脈的口徑重新分類1 10人在中間風險到不同的風險類別。相比之下,視網膜小動脈的口徑並不與中風有關。有微弱的證據的異質性風險比為視網膜小靜脈的口徑,這可能是由於在研究隨訪策略的差異。總結結果是一致的子組分層按年齡,性別和高血壓的存在。

我們從一些研究結果證實最近的觀察,最近的一項薈萃分析,廣泛的視網膜小靜脈的口徑,而不是狹義的視網膜小動脈的口徑,中風的風險有關。該協會支持越來越多的證據表明,小靜脈可能中風的發病機理中發揮關鍵的作用隻是反映被動電導船隻,它強調的重要性,查看小靜脈的微脈管係統作為一個動態組件響應循環流動的變化。機製連接廣泛的視網膜小靜脈和增加中風的風險尚不清楚,但可能與並行循環現象,比如改變血管壁壓力,大腦缺氧(53),或者在視網膜和大腦靜脈功能不全(54)。也有可能視網膜小靜脈的口徑比小動脈的口徑更精確測量視網膜微血管流。它已經表明,廣泛的視網膜小靜脈與頸動脈疾病(50)和動脈壁的依從性,減少中風風險的另一個標誌影響血壓和血液動力學(55)。其他調查人員表明,廣泛的視網膜小靜脈的口徑與係統性炎症的標誌(43,50,56)和腦氧灌注受損的可能是一個指標(56),這是符合臨床觀察眼從頸動脈閉塞導致壁畫缺氧和缺血綜合征視網膜小靜脈的擴張(57)。因此我們的研究結果支持持續的研究在一個相對未開發的區域——小靜脈的病理生理學研究視網膜和大腦會提供進一步的洞察微血管中風的病因(54,58)。

中風的風險估計使用傳統危險因素目前推薦的初級預防中風(2),它最近提出預測風險分層和那些人中間風險可能受益於進一步測試,以幫助指導治療(13)。增加視網膜血管口徑測量預測模型隻包含傳統危險因素風險中間重新分配10.1%的人。大部分的重新分配是進入低風險類別。在個體層麵,絕對個人改變風險類別的預測風險變化很小,不太可能影響治療策略。在人口層麵,在中間重新分配10.1%的風險是否會導致成本效益的改善結果尚未確定。進一步實現視網膜血管成像的成本和是否需要預防性治療顯著改善結果在此之前重新分配可以推薦。

中風是一種異構紊亂與多種病因(59)。某些形式的中風,中風和深腦腔隙出血等,被認為是主要是由於腦小血管疾病,並研究視網膜血管改變這些亞型可能為其病理生理學提供有價值的線索。我們的薈萃分析沒有檢查視網膜血管口徑特定中風亞型的關係因為一些可用的研究這些數據。一個大型、多中心隊列研究目前正在檢查視網膜血管管徑的關係具體中風亞型(如缺血性、出血性腔隙)(60)。

本薈萃分析的優勢,我們識別和分析所有已知的人口研究迄今為止,測量視網膜血管管徑、中風的結果,導致大樣本的20798人和945年中風事件。我們也能從一些研究包括未發表的數據(ARIC和AusDiab)視網膜血管管徑、事件之間的關係個人中風。因為視網膜血管口徑測量使用視網膜攝影是一種相對較新的技術,我們能夠與所有的世界各地的研究人員都使用這種技術在群組研究報道,記錄了中風事件。我們因此認為發表偏倚是極不可能出現在我們的回顧和薈萃分析。我們可以規範為研究對象入選標準,分析視網膜血管口徑的方法,調整,反是中風事件和定義,因為我們對個體數據的訪問記錄。這個策略提供更準確的風險估計比薈萃分析,依靠發表估計(12)。

這一薈萃分析的局限性。視網膜血管管徑的測量誤差和傳統危險因素沒有考慮,可能會導致高估或低估真正的視網膜血管口徑和中風之間的聯係(61年)。這些錯誤可能不同研究之間因為不同的攝影過程和軟件使用。此外,在我們的研究中,我們總結了視網膜血管口徑使用Parr-Hubbard公式因為所有6研究提供這些數據(46)。修正後的公式是可用的;然而,這個公式的使用已被證明不影響估計的視網膜血管口徑和心血管疾病之間的關聯結果(62年)。最後,有一些變化在研究中風數據結果的集合。三個研究(AusDiab、bd和bme)記錄非致死性事件中隻有那些返回隨後的訪問和積極回應問題中風事件。這三個研究最低風險比率。刪除這些研究從分析刪除任何證據的異質性和增加了集中風險比。人健康狀況不佳,所以在大中風的風險,可能沒有返回的後續訪問。可能是中風事件的不嚴格的評估這三個研究減少這些研究發現一個協會的能力。

總之,我們薈萃分析利用個人數據記錄20798中產階級older-aged個人沒有糖尿病證實廣泛視網膜小靜脈的口徑是獨立與中風的風險增加有關的事件。觀察視網膜小動脈的口徑較窄沒有聯係。視網膜血管口徑評估我們的研究結果表明,如果被添加到傳統的危險因素,1 10人在中間沒有糖尿病的風險將從當前的風險重新分類類別。利用視網膜成像的適用性和臨床效用中風的風險預測需要進一步研究,但我們的研究結果強調的重要性,研究小靜脈的擴大在理解病理生理的協會的視網膜和大腦微循環。

縮寫

縮寫
• ARIC

  動脈粥樣硬化風險社區

• AusDiab

  澳大利亞糖尿病、肥胖和生活方式

• 雙相障礙

  海狸水壩眼研究

• bm

  藍山眼研究

作者從屬關係:篩選和測試評估程序,公共衛生學院,悉尼大學,悉尼新南威爾士,澳大利亞(Kevin McGeechan佩特拉麥卡斯基爾,Les Irwig);視覺研究中心眼科學係威斯特年研究所,悉尼大學,悉尼新南威爾士,澳大利亞(傑拉爾德·劉,傑晉王,保羅米切爾);眼科及視覺科學,威斯康辛大學醫學與公共衛生學院的麥迪遜,威斯康辛州(羅納德·克萊恩,芭芭拉·e·k·克萊因);眼科研究中心的澳大利亞,墨爾本大學,墨爾本,維多利亞,澳大利亞(傑晉王Tien y . Wong);流行病學和生物統計學,伊拉斯謨醫學中心,鹿特丹,荷蘭(約翰內斯·r·Vingerling傑奎琳·c·m·Witteman Monique m . b . Breteler);鹿特丹伊拉斯謨醫療中心眼科學係,荷蘭(約翰內斯·r·Vingerling保盧斯t . v . m . de Jong);眼科學係學術醫療中心,阿姆斯特丹,荷蘭(保盧斯t . v . m . de Jong);Ophthalmogenetics、荷蘭神經科學研究所、荷蘭皇家藝術與科學院阿姆斯特丹,荷蘭(保盧斯t . v . m . de Jong);墨爾本貝克IDI心髒與糖尿病研究所,維多利亞,澳大利亞(喬納森·肖,保羅Zimmet);和新加坡眼科研究所,勇廁所林醫學院的新加坡國立大學、新加坡(Tien y . Wong)。

這項工作是支持的澳大利亞國家健康與醫學研究理事會(計劃撥款402764年和358395年)。本文中的研究報告支持通過N01合同N01 - hc - 85079 - hc - 85086, N01 - hc - 35129, N01 hc - 15103, N01 hc - 55222, N01 - hc - 75150, N01 - hc - 45133,格蘭特U01 HL080295國家心髒,肺和血液研究所,一個額外的貢獻從國家神經疾病和中風研究所。ARIC研究是開展協作學習支持的國家心髒、肺、血液研究所合同n01 - hc - 55015, n01 - hc - 55016, n01 - hc - 55018, n01 - hc - 55019, n01 - hc - 55020, n01 - hc - 55021, n01 - hc - 55022。

作者感謝ARIC研究工作人員的重要貢獻。

凱文McGeechan完全訪問所有數據的研究,負責數據的完整性和數據分析的準確性。

露絲米切爾提供建議的建設Medline和EMBASE搜索策略。

主要的心血管健康研究的完整列表可以發現調查人員和機構http://www.chs-nhlbi.org/pi.htm。

利益衝突:沒有宣布。

引用