遺傳性視網膜微循環的佛蘭德的家庭

文摘

Nonmydriatic成像係統允許簡單的和非侵入性視網膜微血管的可視化,從而提供一個“窗口”評估微循環在中樞神經係統(CNS)。¹減少小動脈的直徑預測高血壓的風險,²中風,³和心血管死亡。⁴全基因組關聯研究,^{5 - 8}雖然在確定具體負責任的位點不一致,表明遺傳因素大大有助於個人間的直徑變化視網膜微血管。

遺傳是指和諧之間的表型性狀相關的個人。雙胞胎的研究^6,9,10發現了一係列從56% - -70%和62% - -83%的遺傳性視網膜中央的小動脈等效(奢求)和視網膜中央小靜脈等效(CRVE),分別。我們所知,隻有一個先前的研究評估了家族性聚集的奢求CRVE以人群為基礎的隊列,其中99%的成員是美國白人。¹¹在目前的研究中,我們評估了遺傳、家庭內部一致性,遺傳和環境相關性視網膜中央血管的直徑在複雜的譜係隨機招募了來自佛蘭德的人口。

方法

研究人群

之前的報告提供的詳細描述招募的參與者在佛蘭德的研究環境中,基因和健康狀況(FLEMENGHO)。¹²從1985年8月到1990年11月,隨機樣本被定義的家庭在一個地理區域的比利時北部招收的目標,在每一個六子組,同等數量的參與者性別與年齡的基礎上(熱帶病,40歲至59歲和≥60歲)。所有家庭成員的最低年齡20年被邀請參加這項研究,提供配額的組織而言,性別與年齡尚未實現。從1996年6月到2004年1月,招聘的家庭繼續,參與者在1985 - 1990年的樣本作為索引,科目的添加包含20歲以下。招生的參與率是65.0%。¹²從2007年11月到2012年1月,我們再次邀請前參與者隨訪檢查在我們的中心,其中包括他們的視網膜微血管成像。我們獲得的書麵知情同意從662年早期研究的參與者(75.3%)。我們排除了132單例(參與者無關),117名參與者在前麵的研究,因為劣質視網膜圖像(n= 113),協變量缺失的信息(n= 1),或者邊遠數據點超過3 SD離均值(n= 3)。最後分析了代表413名參與者。

臨床和生化測量

至少3個小時研究視網膜檢查之前,參與者避免劇烈運動,吸煙,和攝入酒精和含咖啡因的飲料。受過訓練的護士測量受試者的人體特征和血壓(BP)。身體質量指數(BMI)計算的主題是用體重(公斤)除以平方的身高(米。護士也管理設計一份調查問卷來收集關於每個參與者的信息最近的病史,吸煙和飲酒習慣,藥物的攝入量。

每個主題的英國石油公司記錄為連續5讀數的平均值之後受試者在坐姿至少休息5分鍾。高血壓被定義為英國石油(BP)至少140毫米汞柱的收縮壓或90毫米汞柱舒張或使用抗高血壓藥物或兩者兼而有之。平均動脈壓(MAP)被計算為舒張壓(菲律賓)加上三分之一的收縮壓和菲律賓之間的區別。視網膜檢查的日子,受試者空腹至少8小時,靜脈血樣。使用標準化的自動化方法,我們測量血糖和血清總膽固醇和高密度脂蛋白(HDL)。我們計算穩態模型Assessment-insulin阻力指數(HOMA-IR)空腹血清胰島素濃度乘以空腹血漿葡萄糖濃度與產品除以22.5。糖尿病被定義為空腹血漿葡萄糖濃度為6.99更易/ l (126 mg / dl)或多或抗糖尿病的藥物的使用。

微血管表現型

我們表型主題的視網膜小動脈和小靜脈(如前所述)。¹³擴張瞳孔,視網膜成像是在一個昏暗的考場後,受試者適應黑暗至少5分鍾。訓練有素的觀察員的每隻眼睛的照片每個主題用佳能Cr-DGi nonmydriatic視網膜可視化係統結合佳能D-50數碼相機(佳能、日本京都)。將JPEG轉換為TIFF圖像後,使用Phatch (http://photobatch.stani.be/攝影和數字圖形處理係統,兩個訓練有素的觀察者在每幅圖像識別個人視網膜小動脈和小靜脈,使用驗證,計算機輔助伊凡程序(ala尼古拉Vasculo-matic 1.1版本,眼科及視覺科學,威斯康星大學麥迪遜分校,麥迪遜,WI)。¹⁴這個軟件係統結合個人測量視網膜血管的奢求,CRVE彙總索引是基於公式由帕爾和長矛,¹⁵哈伯德,¹⁶和Knudtson。¹⁷arteriole-to-venule比率(AVR)計算奢求除以CRVE。奢求的組內相關係數、CRVE和AVR分別為0.81,0.63和0.70對於觀察者1,分別為觀察者2和0.69,0.71和0.70。奢求的再現性,CRVE, AVR的13.2%,8.4%,和9.0%,分別觀察1,和10.3%,10.8%和16.2,分別觀察2。¹⁷CRVE interobserver的再現性的奢求,AVR 10.8%,分別為9.9%和14.6%。¹⁸

統計分析

研究數據庫的管理和統計分析,我們使用SAS軟件9.2版本(SAS研究所,卡裏,NC)。我們應用一個對數變換規範化的分布與HOMA胰島素和胰島素抵抗指數。提出了分布的集中趨勢和傳播的算術平均值(±SD)或幾何平均數(四分位範圍)。我們比較手段,通過使用學生的比例t以及和卡方測試,分別。我們的統計方法還包括單一和多元線性回歸。我們尋找可能的反是動脈通過逐步回歸過程與表型P值為自變量進入和留在模型設置為0.15。不我們考慮性別、年齡、體重指數、地圖、總膽固醇、高密度脂蛋白比HOMA-IR,和設計變量(0,1),編碼為目前的吸煙、飲酒、和各種類抗高血壓藥物的使用(利尿劑、β受體阻滯劑、血管舒張和腎素-血管緊張素-醛固酮係統抑製劑)。估計遺傳力和計算家庭內部的遺傳和環境相關性視網膜血管措施檢查在這項研究中,我們使用了2012年遺傳流行病學統計分析(S.A.G.E.)軟件包,6.2版本(http://darwin.cwru.edu/)(S.A.G.E.,Case Western Reserve University, Cleveland, OH). We applied the ASSOC and the FCOR procedures of S.A.G.E. software to respectively assess heritability and intrafamilial correlations in the narrow sense. We estimated heritability by assuming multivariate normality after a simultaneously estimated power transformation. The ASSOC procedure of the S.A.G.E. software uses a multiple linear regression model in which the residual variance is partitioned into the sum of an additive polygenic component, a sibling component, and an individual-specific random component. The FCOR procedure estimates familial correlations and their asymptotic standard errors via the Pearson product-moment method. Heritability (h²)估計除以總剩餘方差的多基因組件。

我們計算了遺傳和環境之間的相關性奢求和CRVE協變量調整申請。缺乏顯性方差的假設,沒有遺傳和環境之間的交互方差分量,方差的特征是:V = G + E, G是添加劑多基因組件和E環境組件。兩個特征之間的總表型相關(ρP)可以分割成一個基因(ρG)和環境(ρE)組件由方程給出:

在h1²和h2²代表兩個性狀的遺傳,ρG和ρE是遺傳和環境的相關性,分別。ρGρE顯示的意義共享的基因和環境因素的影響在兩個特征。¹⁹我們比較ρG和ρE使用費舍爾的Z變換。

結果

研究參與者的特征

我們的研究樣本包括413名被試從70年複雜的譜係,其大小從2 37個人,包括從1到3代。表1列出了研究參與者的一代的特點。與第一代相比,第二代更頻繁地報道喝酒但不常用的抗高血壓藥物。相比,第二代、第三代的BMI值較低,英國石油(BP)和總膽固醇,但HDL-to-total膽固醇比率較高,不經常喝酒。高血壓的患病率較低。

視網膜微血管表型的決定因素

在我們逐步回歸分析(表2協變量),考慮進入模型性別、年齡、BMI,地圖,HDL-to-total膽固醇比率,HOMA-IR價值、吸煙、飲用酒精和抗高血壓藥物治療。性別與年齡被迫到模型中。奢求在女性中比在男性吸煙者比非吸煙者,並且反向、獨立與年齡和地圖。觀察CRVE相同的傾向。AVR的女性高於男性,往往會隨著年齡增長而減少。的方差解釋量從2.1%到12.7%不等。

遺傳、基因和環境相關

我們估計h²視網膜血管的直徑,用增量調整。我們的模型1協變量包括性別和年齡;模型2是另外調整地圖;模型3還包括目前的吸煙;和模型4此外占抗高血壓藥物治療。遺傳可能性估計的奢求,CRVE和AVR顯著(h²≥0.213;P≤0.044)除了奢求的模型1 (h²≥0.201;P= 0.064)。遺傳可能性估計範圍從0.201到0.252的奢求,CRVE從0.281到0.339,AVR的從0.272到0.310。身高和體重的遺傳可能性的估計,計算作為參考,分別為0.389和0.492,分別為0.754和0.531時調整為性別和年齡(表3)。總調整表型相關(ρP)與CRVE奢求是重要的(ρP=0.490;P< 0.001;圖1),我們因此分區成基因(ρG)和環境(ρE)組件。遺傳相關顯著(ρG = 0.360,P< 0.001),但較弱(P比環境相關性(= 0.0008)ρE = 0.545,P< 0.001)。

圖1所示。

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遺傳和環境之間的相關性視網膜中央動脈和等效(奢求)和視網膜中央小靜脈的等效(CRVE)。相關係數調整在模型4 (表3)。縮寫:ρP,總表型相關;ρG、遺傳相關;ρE、環境相關。在縱坐標值相關係數(95%置信區間)。

家族性相關

與調整應用表3sib-sib相關性(n= 176)範圍從0.213到0.390 (P視網膜表型≤0.015),和0.441 (P= 0.0001)和0.391 (P身高和體重= 0.0003),分別為(表4)。調整parent-offspring相關性(nCRVE = 174)是重要的(r = 0.225;P= 0.009),AVR (r = 0.215;P= 0.0154),身體高度(r = 0.397;P< 0.0001)和體重(r = 0.325;P= 0.013)。

討論

在這裏描述的家庭人口研究中,我們觀察到一個溫和但視網膜微血管的重要遺傳表型。sib-sib相關性是顯著的表型,我們評估,但parent-offspring隻對CRVE和AVR相關性是顯著的,而不是奢求。一個可能的解釋這些發現是所有視網膜微血管表型是由基因決定的,而環境因素的影響比CRVE更強的奢求。我們的研究增加了現有文獻,因為:(i)與雙胞胎研究相比,^6,9,10我們的參與者代表著unbiasedm隨機招募人口樣本;(2)我們估計遺傳和家庭內部的相關性在同一研究對象,^{6,9 - 11}(3)與先前的研究相比,^6,10,11我們分區總奢求和CRVE遺傳和環境之間的表型相關組件;(iv)我們的分析更加全麵調整比其他研究^{6,9 - 11};和(v)我們使用nonmydriatic方法來獲取我們的視網膜圖像。^{6,9 - 11}

與其他的研究中,^{6日,9 - 11}我們注意到奢求往往比CRVE遺傳可能性更低。在全基因組關聯研究中,伊和他的同事觀察CRVE協會有四個位點(19個問題,6抓起,12抓起,5 q14),而沒有奢求達到全基因組關聯的意義。伊克et al。推測基因影響奢求可能會減弱,因為年齡和BP的覆蓋效應的視網膜微脈管係統。澳大利亞眼研究涉及374同卵雙胞胎和536對異卵雙胞胎和322個兄弟姐妹。⁶申請調整性別、年齡、BMI,但不是英國石油公司,估計遺傳奢求和CRVE在塔斯馬尼亞的研究中分別為59.4%和61.7%,56.5%和64.2%在布裏斯班的研究。在哥本哈根研究協會的視網膜動脈和靜脈的直徑與患心血管疾病的風險涉及55同卵和異卵18名,同性雙胞胎健康。¹⁰丹麥研究人員調整性別、年齡、吸煙、膽固醇和葡萄糖耐受各種組合,但沒有現在分析中所有協變量調整組合。¹⁰遺傳可能性估計在丹麥學習對CRVE奢求為70%和83%。¹⁰以我們當前的結果和文獻回顧,^6,9,10遺傳可能性估計雙胞胎研究通常比在人口調查,因為使用不同的統計估計方法^20.或因為雙胞胎可能共享一個共同的環境在更大程度上比複雜的譜係的成員,如果是這樣的話,一部分雙胞胎的環境因素可以劃分為遺傳方差。遺傳可能性的估計通常和更全麵的調整減少。

在目前的研究中我們也計算出了家庭內部相關係數。簡單的積差相關係數可以作為衡量(正相關性)或不調和的一致性程度(負相關)的家庭成員之間的特征,建議1979年的弗雷明漢調查員。²¹然而,這些相關係數不消除使用一個特定的問題不止一次個人的數據,例如當父母和子女或兄弟姐妹之間關聯信息。

我們發現重大sib-sib相關性奢求,CRVE和AVR的。然而,隻有CRVE和AVR parent-offspring相關性是顯著的。在海狸水壩眼睛的研究中,¹¹與調整性別、年齡、地圖和吸煙,奢求sib-sib相關性,CRVE, AVR分別為0.20,0.23和0.12,分別。相應的parent-offspring相關性分別為0.27、0.24和0.16。因此,在海狸水壩眼睛的研究中,¹¹parent-offspring和sib-sib相關性是相似的。然而,慈祥的相關性達到大約一半的parent-offspring相關性,和表弟相關性慈祥的相關性的一半。¹¹在當前的研究中,沒有一個海狸水壩spouse-spouse相關性的研究是重要的。¹¹研究人員在研究中得出的結論是,相關性,他們觀察到的模式是符合CRVE和AVR的遺傳因素。¹¹在他們的研究中,奢求還顯示一些遺傳因素,但似乎也受到環境factorsm所反映的相關性研究中發現類似的慈祥和表親。¹¹

我們分區總表型相關性奢求和CRVE遺傳和環境因素。遺傳和環境成分的相關性分別為0.360和0.545,分別。宿主因素,如年齡、地圖和生活方式,包括吸煙,也許可以解釋為什麼環境相關性大於遺傳相關性。Fahyet al。⁹估計奢求的遺傳和環境相關性CRVE 757年706同卵和異卵白人女性雙胞胎。他們分區的奢求,CRVE成加性遺傳之間的協方差,常見的環境,和獨特的環境因素,⁹並認為潛在的遺傳因素之間的相關性為1.0在0.5同卵雙胞胎和異卵雙胞胎。他們發現77%的奢求之間的協方差和CRVE是由於添加劑遺傳因素,剩下的23%可歸因於獨特的環境影響。⁹Fahyet al。複製這些發現在1981年澳大利亞雙胞胎的雙胞胎研究。⁹當比較我們的結果在Fahy目前的研究與報道et al。時,我們應該記住,雙胞胎的遺傳可能性的估計通常高於在複雜的譜係招募從人口,^20.這方法用於計算遺傳和環境貢獻Fahy在我們的學習和研究et al。是不同的。

我們的研究應該的上下文中解釋其潛在的局限性。首先,樣本容量相對較小,尤其是家庭的數量由兩個或兩個以上的幾代人。這可能解釋了相對較低的遺傳視網膜血管直徑發現在我們的研究中。然而,身體身高和體重的遺傳和家庭內部的相關性在我們的研究中是比較與先前報道的人口^20.,22,23和雙²⁴研究表明我們的研究是充分統計動力。此外,EkstrØmet al。發現200 - 400年個人通常足以提供相當健壯的遺傳力估計在我們本研究定義。²⁵

第二,我們並不能證明的自然血統的後代在我們的研究中。然而,在之前的研究中基於相同的人口在目前的研究中,^20.隻有兩個parent-offspring關係必須刪除,孟德爾的基礎上不一致的ABO血型和rh血型組。這兩個parent-offspring雙並不包括在當前的研究中。第三,我們不排除參與者用抗高血壓藥物治療。然而,調整治療和其他協變量並不影響我們的結果。最後,我們沒有調整為屈光不正。然而,先前的研究表明,折射校正沒有實質性改變遺傳力估計和家庭內部的相關性。¹¹此外,屈光不正可能會影響奢求CRVE,但不是AVR的,²⁶在目前的研究顯示顯著的遺傳。

總之,我們的研究結果在這裏描述的研究表明,遺傳因素影響視網膜微血管的直徑。視網膜微血管表型的遺傳力估計小影響BP考慮時,這表明基因可能不一定通過BP,符合的幾項研究發現視網膜小動脈的收縮可能會先於高血壓的發展,^的觀眾心血管疾病、^31日和中風。³小動脈和小靜脈的直徑之間的顯著的遺傳相關表明,這些特征分享一些共同的遺傳因素。遺傳因素也會直接影響視網膜微脈管係統的結構和功能。

信息披露

這項研究的合著者都沒有利益衝突的報告。

確認

歐盟通過贈款ic15 ct98 - 0329 epogh,深刻理解- ct - 2006 - 037093巧妙HyperCare健康- 2007 - 2.1.1 - 2 -淺成,HEALTH-2011.2.4.2-2-EU-MASCARA;歐洲研究委員會高級研究員格蘭特- 2011 - 294713 - eplore);的昏聵voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen,布魯塞爾,比利時,通過授予G.0734.09 G.0881.13;和Katholieke項目魯汶,比利時的魯汶,通過授予OT / 04/34和OT / 05/49提供支持研究協調中心。支持Murielle Bochud瑞士公共衛生學院+ (SSPH +)。

引用