文摘
c反應蛋白(CRP)執行兩個識別功能相關的心血管疾病。首先,在本土pentameric構象,c反應蛋白識別分子和細胞暴露膽堿磷酸(PCh)組,如微生物病原體和受損細胞。PCh-containing配體c反應蛋白激活補體係統摧毀配體。因此,CRP是防禦性的PCh-binding功能如果它發生在外國的病原體,因為它導致殺害病原體通過補體激活。另一方麵,CRP的PCh-binding功能是有害的,如果它發生在受傷的宿主細胞,因為它會導致更多的傷害組織通過補體的激活;這就是CRP加劇急性心肌梗塞和缺血/再灌注損傷。第二,在外來pentameric構象,CRP也承認患低密度脂蛋白(LDL)。最近的數據表明,c反應蛋白的LDL-binding功能是有益的,因為它阻止巨噬細胞泡沫細胞的形成,低密度脂蛋白變弱炎症的影響,抑製低密度脂蛋白氧化,並減少proatherogenic巨噬細胞的影響,提高的可能性,非本地的c反應蛋白可能在實驗動物atheroprotective展示效果。總之,暫時抑製CRP的PCh-binding功能以及促進局部存在外來pentameric CRP可能是一個有前途的方法來治療動脈粥樣硬化和心肌梗死。沒有必要阻止c反應蛋白的生物合成。
1。介紹
c反應蛋白(CRP)是一個多功能的進化血漿蛋白(了1- - - - - -8])。通過循環,CRP達到組織和被放置在網站的炎症。人類的c反應蛋白是由5個相同的子單元安排在循環五聚物(9]。在本文中,我們審查兩個識別功能的pentameric CRP與心血管疾病有關:膽堿磷酸- (PCh)綁定函數的本地pentameric CRP與急性心肌梗塞和缺血/再灌注(I / R)損傷和硬化的低密度脂蛋白(LDL)綁定函數的外來pentameric c反應蛋白與動脈粥樣硬化。
2。PCh-Binding本機Pentameric c反應蛋白的功能,心肌梗死和I / R損傷
CRP在本土pentameric形式的主要功能是綁定,在Ca2 +端依賴方式,分子和細胞軸承接觸PCh團體,如肺炎雙球菌的細胞壁和細胞膜受損細胞的10,11]。一旦綁定到c反應蛋白PCh-containing配體,激活補體係統摧毀配體(12,13]。CRP結合外國的病原體時,它可以幫助殺死病原體通過補體激活。在肺炎鏈球菌感染的小鼠模型,c反應蛋白已被證明是保護;也就是說,CRP增加菌血症,減少感染小鼠的生存([14)綜述(15,16])。實驗進行在體外使用壞死和凋亡細胞顯示,CRP壞死和凋亡細胞的結合可以促進這些細胞的清除17- - - - - -21]。然而,實驗進行在活的有機體內使用I / R損傷的動物模型表明,c反應蛋白受損細胞的綁定是不利於組織(22- - - - - -25]。結合數據表明綁定的CRP受損細胞的後果取決於組織。在許多地方在體內(皮膚和皮下組織,例如),壞處也沒有綁定補充和加速壞死組織的死亡。局勢的機關工作,不能夠再生組織(心,例如,)是不同的,加速清除壞死組織將是有害的。在心肌梗死,心肌壞死的部分由c反應蛋白將被刪除。然而,缺血性損傷的組織的一部分能夠逆轉也可能被c反應蛋白,如前所述[26]。因此,PCh-binding CRP是宿主防禦功能,因為它會導致預防肺炎球菌感染,清除壞死組織。另一方麵,CRP的PCh-binding功能是有害的對主機c反應蛋白結合可逆受損的心肌細胞,因為它會導致更多的傷害組織通過補體激活。
研究動物(小鼠,大鼠和兔子)和人類標本顯示,c反應蛋白和組件的沉積和激活補體係統與心肌梗塞,補體的激活是由於c反應蛋白的存在(27- - - - - -32]。CRP可以加重左心室功能障礙,促進心肌梗死後不良的左室重構(33]。主要采用I / R損傷的動物模型,它已經表明,c反應蛋白增強心肌梗塞的大小,也有助於缺血性腸組織損傷,肺,腎,和大腦22- - - - - -25,32- - - - - -34]。在腸係膜I / R模型中,c反應蛋白沉積與補充沉積,表明CRP在補體激活的角色23];在這些研究中,通過使用C1抑製劑抑製補體激活降低c反應蛋白在腸道損傷的影響。同樣的,同時可以避免由衰變加速因子抑製補體激活CRP-mediated腸道損傷和遠程腸係膜I / R後肺損害(24]。小鼠轉基因對人類CRP,動脈損傷導致血栓性閉塞的加速和更高的速率相比,在nontransgenic老鼠(35]。CRP-mediated惡化血管損傷涉及補降低c反應蛋白的生物合成以來阻止補消費(36]。這些發現表明,需要一個完整的補充係統c反應蛋白在心肌損傷的破壞性影響,因為降低CRP水平,消耗的補充,或者阻止CRP-mediated補體激活廢除CRP的影響。因此,c反應蛋白和CRP-mediated補體的激活導致心肌損傷。
每個亞基的CRP PCh-binding網站。PCh-binding網站顯示的三維結構Glu81 PCh-binding疏水口袋的CRP與氮原子交互PCh的膽堿,Phe66與三甲基膽堿,交互,Thr76至關重要創建CRP適應PCh的適當大小的口袋裏。PCh的磷酸基直接坐標和兩個鈣離子綁定到c反應蛋白(9,37]。我們生成的c反應蛋白三突變體,F66A / T76Y / E81A,不綁定到PCh,因此無法形成複合物能夠激活補充(14]。這種突變體適用於實驗旨在定義的貢獻PCh-binding CRP在惡化的組織損傷。在另一種方法,使用PCh-based複合藥物抑製CRP的沉積降低c反應蛋白在心肌梗塞和抑製補體的激活,這表明PCh-binding站點的c反應蛋白參與梗塞大小和惡化的抑製PCh-binding網站是一個有用的策略來防止tissue-damaging條件(38]。同樣,藥理生物合成的抑製CRP也導致減少CRP-mediated惡化血管損傷(36]。
3所示。LDL-Binding外來Pentameric c反應蛋白的功能和動脈粥樣硬化
本機c反應蛋白不綁定到本地低密度脂蛋白在正常生理條件下(39- - - - - -42]。本機c反應蛋白和原生低密度脂蛋白相互影響隻有當任何一種固定化,修改,或聚合39- - - - - -44),提高的可能性,c反應蛋白和低密度脂蛋白在病理條件下可能會相互影響。本機pentameric CRP可以修改的結構在體外我們已經表明,外來pentameric c反應蛋白的識別功能不同於原生c反應蛋白:CRP在外來pentameric構象的一個功能是綁定到基金會的低密度脂蛋白(45- - - - - -49]。兩種類型的低密度脂蛋白被用作模型硬化的低密度脂蛋白:酶改性低密度脂蛋白(E-LDL)和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) [50- - - - - -53]。E-LDL,甚至抑製了本機c反應蛋白綁定和綁定免費PCh [40,45,54]。從PCh-inhibition實驗中獲得的數據表明,c反應蛋白結合E-LDL通過E-LDL PCh團體,綁定是由PCh-binding CRP。然而,c反應蛋白的氨基酸接觸PCh不綁定的關鍵E-LDL CRP,表明PCh組出現在E-LDL E-LDL並不是唯一的組件通過c反應蛋白結合E-LDL [45]。它已經表明,c反應蛋白結合E-LDL通過膽固醇也和這個綁定也PCh-inhibitable [55,56]。非本地的c反應蛋白結合E-LDL熱切地比原生c反應蛋白通過一個目前還不明確的機製(45- - - - - -47]。
幾個調查人員稱原生c反應蛋白還可以綁定到ox-LDL通過PCh一半ox-LDL [41,54,57)和幾個調查人員稱原生c反應蛋白不綁定到ox-LDL [42,47,48,55,58]。CRP也已被證明能夠綁定到ox-LDL在活的有機體內在糖尿病患者動脈粥樣硬化當ox-LDL包裹著2糖蛋白(59,60]。我們報道了一個修改本機pentameric結構所需的CRP是綁定ox-LDL CRP,外來pentameric構象,結合有效ox-LDL (46- - - - - -48]。綜上所述,看來CRP的綁定ox-LDL取決於嚴格的方法ox-LDL做準備。如果暴露於ox-LDL PCh組,然後本機c反應蛋白會綁定,如果不接觸ox-LDL PCh組,然後本機c反應蛋白不能束縛,非本地的c反應蛋白會綁定到ox-LDL不管氧化的程度和性質。非本地的c反應蛋白之間的相互作用的機理和硬化的低密度脂蛋白,然而,尚未闡明。低密度脂蛋白分子,與CRP可能包括PCh的半個,膽固醇,飛機觀測,phosphoethanolamine [40,41,43,45,51,52,55,56,61年,62年]。此外,amyloid-like結構在低密度脂蛋白誘導的氧化也可以被非本地的c反應蛋白(63年]。我們假設LDL-binding網站(或沒有)埋在本機c反應蛋白和暴露(或形成)在非本地的c反應蛋白的放鬆五聚物(47,48]。c反應蛋白被發現沉積和低密度脂蛋白在動脈粥樣硬化病變與人類和實驗動物,表明外來CRP在病變的存在(64年- - - - - -70年]。
c反應蛋白的識別函數綁定到患低密度脂蛋白應該影響LDL-loaded巨噬細胞泡沫細胞的形成和泡沫細胞的促炎效應和低密度脂蛋白。泡沫細胞的形成是動脈粥樣硬化的早期步驟,開始當巨噬細胞結合,低密度脂蛋白(71年- - - - - -73年]。使用免疫組織化學染色的動脈粥樣硬化病變CRP和低密度脂蛋白抗體相互作用的結果本機或聚合c反應蛋白,低密度脂蛋白,巨噬細胞對巨噬細胞的形成泡沫細胞被廣泛研究[44,57,65年,74年- - - - - -76年];然而,回顧發表文獻沒有提供一個明確的總體結論1,77年]。同樣,它也不清楚這兩個俱樂部巨噬細胞上受體CD32 LDL受體CD36參與如果有CRP對低密度脂蛋白的攝取的影響巨噬細胞(44,57,76年,78年]。我們研究了c反應蛋白在脂滴的積累的影響由膽甾醇酯E-LDL-treated巨噬細胞和發現,僅在E-LDL相比,CRP-bound E-LDL是不活躍的泡沫細胞的形成45]。其他CRP-LDL交互也被報道的後果74年,79年- - - - - -81年]。c反應蛋白引起電荷改性低密度脂蛋白(74年]。CRP的敏感性降低copper-induced氧化低密度脂蛋白(58,79年]。c反應蛋白變弱的粘附和激活單核細胞通過最低限度的防止綁定修改單核細胞低密度脂蛋白;這種效應被綁定的c反應蛋白介導單核細胞(80年]。CRP也抑製巨噬細胞的proatherogenic效應必將lysophosphatidylcholine時,一部分存在於oxLDL [81年]。總的來說,這些發現表明,c反應蛋白,在定義的條件下,防止泡沫細胞的形成,減少促炎效應的低密度脂蛋白和泡沫細胞。
確定CRP的角色在動脈粥樣硬化的發展,人類本機c反應蛋白引入三個不同的動脈粥樣硬化小鼠模型:7月 老鼠,低密度脂蛋白 老鼠,飛機觀測100/100低密度脂蛋白 老鼠(了1,77年])。c反應蛋白被發現無論是proatherogenic還是atheroprotective7月 老鼠(82年- - - - - -85年]。被動管理的CRP和transgenically表示CRP沒有影響開發、發展或自發的動脈粥樣硬化的嚴重程度7月 老鼠。在低密度脂蛋白 老鼠也沒有CRP對動脈粥樣硬化的發展的影響(86年]。在兔子轉基因對人類CRP, CRP並不影響主動脈、冠狀動脈粥樣硬化病變的形成(87年]。然而,最近的兩項研究表明atheroprotective CRP的影響(88年,89年]。在飛機觀測100/100低密度脂蛋白 老鼠,CRP減緩動脈粥樣硬化的發展88年]。在7月 CR 和低密度脂蛋白 CR 小鼠動脈粥樣硬化病變的大小相當於或增加相比的7月 和低密度脂蛋白 老鼠,這表明即使鼠標CRP可能調解atheroprotective效應。這些數據提高希望外來CRP可能更比本地CRP atheroprotective考慮外來的LDL-binding識別功能和本機c反應蛋白。
雖然需要做更多的實驗,已經有了多方麵的證據表明c反應蛋白的LDL-binding功能和可能導致atheroprotection是有利的。首先,c反應蛋白降低低密度脂蛋白的進一步氧化。第二,CRP變弱單核細胞粘附和激活通過綁定的預防患單核細胞低密度脂蛋白。第三,c反應蛋白抑製proatherogenic巨噬細胞的影響。第四,CRP防止泡沫細胞的形成。第五,至少兩個在活的有機體內研究中,人類和老鼠CRP顯示一些atheroprotective效果。
4所示。結論
沒有數據表明,c反應蛋白引起疾病。c反應蛋白注入在健康成年人不會導致任何重要的臨床、血液凝結物的,或生物化學變化的形式或任何增加促炎細胞因子或急性期蛋白(90年]。在急性心肌梗死的模型動物,CRP惡化一個已經存在的疾病;CRP是什麼程序做,也就是說,與PCh並激活補體結合,在這種情況下,c反應蛋白一樣傷害。我們得出結論,c反應蛋白是一種atheroprotective分子,因此,宿主防禦蛋白。c反應蛋白突變體(非本地的c反應蛋白)能夠有效地綁定到各種形式的患低密度脂蛋白可以評估其對動脈粥樣硬化的發展的影響動物模型可用來測試我們的結論。政府準備體內c反應蛋白的突變可能是有用的捕捉硬化的低密度脂蛋白,防止動脈粥樣硬化。如果事實證明非本地的c反應蛋白確實atheroprotective,長期目標是專注於小分子化合物的發現和設計目標c反應蛋白(一種化合物,可以改變結構的內生CRP)捕捉患低密度脂蛋白。管理的目的PCh-based複合目標c反應蛋白抑製綁定CRP受損細胞,以防止進一步損害心肌梗塞。到目前為止,我們沒有看到任何需要降低循環原生c反應蛋白水平,正如我們以前提出過(91年]。
利益衝突
作者宣稱沒有利益衝突有關的出版。
承認
作者感謝歐文·庫什納,醫學博士,for helpful suggestions and for reviewing the paper.