Dronabinol是一個安全的長期治療神經性疼痛的病人選擇

大麻及其衍生物有著悠久的傳統醫學用於治療範圍廣泛的適應症。大麻類行為主要在CB₁和CB₂受體主要位於中樞神經係統和其他組織,如肺、肝和免疫細胞。

大麻類鎮痛的藥理作用。醫療大麻及其純化活性化合物,特別是(-)trans-Δ9-tetrahydrocannabinol (dronabinol),因此可以用於治療慢性疼痛的1、2]。仍有未滿足的醫療需要治療的中樞神經性疼痛(CNP)引起的自身免疫性疾病如多發性硬化(MS) (3 - 5]。子群的CNP病人,緩解疼痛不足或無法忍受副作用發生在建立口腔治療方案和三環類抗抑鬱藥一樣,serotonin-noradrenaline再攝取抑製劑、鈣通道α₂-δ配體和阿片類藥物3、4]。在這個指示,幾個臨床試驗以大麻為基礎的療法(包含dronabinol和/或大麻二酚(CBD))被執行。斯文森主持的短期臨床試驗等。6)表明,dronabinol有臨床相關的鎮痛效果具有良好的耐受性。羅格et al。7)提供一種安全、有效的證據減少疼痛和睡眠障礙治療4周後以大麻為基礎的藥品包含dronabinol和CBD。朗格弗德et al。8]未能顯示效果的oromucosal dronabinol / CBD噴霧在33周治療的患者,而不良事件的發生(AEs)是verum和安慰劑相似。臨床試驗研究各種跡象顯示以大麻為基礎醫學的長期影響。這些研究從38周持續3.5年沒有重大安全問題和一個一般耐受性良好9到16]。然而,醫療爭議討論大麻的使用。特別是,討論精神副作用,藥物濫用和依賴潛力仍在進行,沒有充足的數據啟用詳細的風險評估。

為了解決這些開放的安全問題,我們進行了一項臨床試驗顯示療效和長期安全dronabinol治療患者女士和中國出版集團。

這項研究已在美國和歐盟注冊臨床試驗數據庫(NCT00959218;2006-004255-38),並通過信徒和奧地利主管部門和適用的倫理委員會。包含之前所有的病人給予書麵知情同意。

符合條件的患者18 - 70歲,符合麥當勞的標準(17]女士明確和穩定的疾病症狀和中度到重度CNP最大痛苦區域至少3個月,病人的報告(數值評定量表(NRS)≥4)疼痛。CNP被定義為啟動或主要損傷或功能障礙引起的中樞神經係統。主要排除標準是任何外圍疼痛綜合症,先前存在的精神疾病,嚴重的心髒疾病,或已知的藥物濫用。繼續與阿米替林治療和加巴噴丁,如果至少3個月前開始的穩定劑和口服曲馬多作為急性疼痛襲擊救援藥物,是允許的。救援藥物和處方藥的限製是需要長期隨訪。調查人員神經學家或疼痛專家經驗的女士在治療之前獲得標準化培訓關於女士和疼痛診斷試驗的參與。

第一期持續了16周,隨機,雙盲,安慰劑對照平行組設計緊隨其後(圖32周開放期。1)。一亞組病人參加了開放的長期安全性隨訪一個額外的96周。雙盲和開放的時期開始4周建立特定的劑量滴定時期。劑量是每5天增加了2.5毫克之間達成每日劑量7.5和15.0毫克。

在第一階段,病人被隨機分配dronabinol或安慰劑1:1比例根據電腦生成的隨機化代碼。塊包有4包分發給這些網站,包分配給患者按時間順序從最低的數量在每個站點上可用藥物治療。

致盲的患者,研究人員和員工參與的行為研究是維護整個臨床試驗。

主要療效結果工具是11點疼痛強度評分(0 =沒有痛苦到10 =最強的疼痛)和SF-36生活質量(QoL)問卷(18、19]。

主要終點的雙盲時期是指從基線疼痛強度意味著每周疼痛分數最多16周內。病人的回顧性評價疼痛強度在星期1作為基線值。評分量表評估患者每天的日記在雙盲和非盲期和長期隨訪期間每隔4周。

在隨機化患者生命質量評估,16和48周後治療。在長期隨訪中,生命質量評估在一開始,每24周,治療結束時。

安全分析、生命體征、實驗室參數,(嚴肅)AEs(節約)包括(嚴重的)不良反應(SARs)定期評估在所有3個時期。心電圖記錄進行隨機化之前排除嚴重心髒疾病的患者,在周56,周和96年底治療安全評估。AEs都分類根據MedDRA(版本12.0)。

此外,患者評為全球耐受性四點量表(1 =非常好,4 =可憐)。如果研究藥物攝入被打斷,研究者記錄戒斷症狀,如煩躁不安、易怒、睡眠幹擾,食欲下降,過度出汗,或其他drug-dependence-related症狀。在長期隨訪中,藥物依賴和濫用在一開始,記錄每24周,治療結束時。藥物依賴和濫用通過查詢記錄報表。研究者記錄如果病人有經驗的渴望dronabinol,除了希望治療效果。此外,他記錄了如果病人反複、獨立,劑量明顯高於指定實現愉悅感覺興奮或中毒。這些事件被認為依賴和濫用的跡象。基於瓶子重量dronabinol消費進行了分析。

樣本大小的計算是基於斯文森主持進行的試驗等。6]。的效應量ε= 1/2.4 = 0.42預計主要終點。假設意味著組不同d = 1.0,標準差s = 2.4,一組樣本的大小(n= 91)患者(測試功耗> 80%;第一類誤差計算α= 0.05)。關於輟學生的數量,每個治療病人數量為120個。

安全性和耐受性評價是基於安全可評價的人口(9月)和治療組之間相比描述性的。療效參數是基於全分析集(FAS)。

基於平均每周疼痛強度(NRS)來自病人的日常評估,從基線計算主要終點的平均變化。治療2-sample差異評估t測試(α= 0.05;雙向的;95%可信區間)。

從基線的絕對變化SF-36總分Wilcoxon-Rank和測試進行了計算和分析。描述性統計可用於每一項細節,次生氧化皮和總結措施。

結果平均值包括SD。

臨床試驗進行了2007年6月至2010年3月。9月包括240例(安慰劑verum: 124: 116;無花果。2)。在雙盲和第一非盲期間,FAS由238名患者(安慰劑verum: 124: 114)。的長期隨訪期間包括100例和99年9月在FAS。

沒有相關的差異2治療組對基線人口數據。隨機化的平均年齡為47.7±9.7歲,72.9%是女性(表1)。NRS基線值分別為6.4±1.49 (verum)和6.74±1.41(安慰劑)。初開放的時期,疼痛強度之前的患者接受治療與安慰劑組為4.92±2.04,4.48±2.04病人之前收到verum。長期隨訪期間患者的平均年齡為48.4±9.1年,72.0%是女性;意味著關係,開始為3.4±2.1。

雙盲期間,39.5%的患者在verum 44.0%,安慰劑組允許co-analgesics,最常加巴噴丁(20.8%的患者)。除了已經建立伴隨藥物治療,15.5%的患者需要額外鎮痛治療開放的時期。在長期隨訪中,32例(32%)了止痛劑作為處方藥,包括26個病人服用加巴噴丁。

疼痛強度的主要目標”是指改變從基線到意思周1 - 16”對比dronabinol (1.92±2.01;30%)和安慰劑(1.81±1.94;27%)沒有統計學意義(p= 0.6760;無花果。3)。觀察到的減少疼痛是臨床相關的兩組(19]。在長期隨訪中,疼痛強度保持在低水平(範圍2.5 - -3.8)。

相應地,生命質量評估(SF-36)顯示一個明顯改善雙盲期間從基線到年底治療兩組(安慰劑物理組件總結:verum: -3.50: -3.18;心理組件簡介:verum: -2.69,安慰劑:-0.60)沒有顯著差異。單項沒有顯著惡化隨著時間的推移和物理組件總結和精神組件在長期隨訪總結略有改善。

患者接觸到dronabinol平均日劑量的12.7±2.9毫克(範圍0 - 15.9毫克)平均持續時間為382.0±234.6天(範圍0 - 831天)。

在長期隨訪中,19個病人暫時增加到24減少劑量(多個計算可能的),63名患者沒有改變他們的劑量。

雙盲和開放期間92.9%的病人經曆過至少一個AE。

在雙盲期,患者的比例經曆AEs dronabinol組高於安慰劑組(表2)。病人經曆節約的比例很低。ARs verum中更頻繁地觀察組相比安慰劑組。非典非常罕見,隻發生在3例(煩躁不安,便秘,先前存在的神經性疼痛惡化,NP;表2)。

開放的時期,患者從安慰劑轉向verum AEs經驗超過患者持續verum治療(407和329)。這種不平衡也反映的ARs的患者比例較高的病人轉向dronabinol比持續dronabinol治療患者(46.6%)(23.4%)。盡管長時間與第一32周開放期相比,AEs的數量在長期隨訪(表低2)。三十六歲的患者停止了研究由於AEs 26人被認為是可能的相關(1例安慰劑)和7的AEs嚴重。隻有2的36例過早終止審判在長期隨訪(無花果。2)。53 ARs的長期隨訪期間,16 ARs恢複,4 ARs與後遺症恢複,26 ARs仍持續在8 ARs,結果是未知的數據庫鎖。沒有死亡發生在審判期間。

大多數AEs和ARs發生在4周滴定時間的雙盲或開放時期由於滴定至最大容許劑量(無花果。4)。此外,患者verum已經雙盲期間增加了相當大的AEs和ARs在第二次滴定與安慰劑(雙假,周17日,無花果。4),沒有時間課程依賴節約和SARs發生(圖。4)。

最常見的ARs dronabinol以下類似的第一次2試驗時間,但在長期治療(表改變了3)。

病人評估全球主要耐受性很好或好畢竟3審判時期(雙盲期:verum: 84.5%;安慰劑:95.6%;開放時間:85.2%;隨訪期間:93%)。

雙盲和開放期間,沒有臨床相關的生命體征的改變血壓、心率、體重觀察。血液學和血液生化分析沒有透露任何臨床相關的差異或趨勢。在長期隨訪,不起眼的重要參數和沒有臨床相關的實驗室異常。嚴重心髒疾病的存在絕對可以排除臨床和心電圖年底90%的病人治療。8%的病人的數據不見了。

對大多數患者來說,沒有戒斷反應報告後停止研究藥物:戒斷症狀隻報道後6例非盲段和4患者長期隨訪(表後3)。症狀描述是睡眠障礙、應激性、緊張和NP的增加。

診斷標準的藥物依賴和濫用在長期隨訪期間被調查人員定期評估。輕微的跡象毒癮記錄隻有1病人。沒有病人顯示任何濫用毒品的跡象。

這個臨床試驗演示了一個臨床相關的減少意味著疼痛強度在16周dronabinol和安慰劑治療,兩組之間沒有達到統計學顯著差異。

盡管整體治療dronabinol持續119周,發生嚴重的和嚴重的農業研究所是罕見的。盡管ARs dronabinol下更高的速度與安慰劑相比第一次16周期間,病人的比例影響農業研究所長期隨訪期間下降到26%。

這些結果表明,dronabinol是一個安全的長期治療選擇,導致同樣數量的副作用MS患者和CNP標準治療相比。

前一個臨床試驗由斯文森主持et al。6dronabinol顯示其療效優於安慰劑。其他治療藥物指南推薦的條件CNP往往比dronabinol沒有更有效的減少疼痛(為20 - 29]。然而,對於一些物質,臨床試驗證明優於安慰劑。

除了dronabinol的鎮痛效果、鎮靜、解痙藥、抗炎和抗焦慮的影響(30、31日)可能有助於改善NP患者的生命質量,即整體治療的目標。有趣的是,生命質量評估顯示相關的改善治療組在第一次16周。長期隨訪顯示沒有顯著惡化SF-36單項。相比之下,2 CNP由於患者臨床試驗與標準治療脊髓損傷,與普瑞巴林與度洛西汀,顯示隻有SF-36疼痛領域的顯著改善,而一些其他領域甚至惡化的條件(23日,27日]。這些結果強調積極和全麵的dronabinol對病人的總體生命質量的影響。

病人的生命質量也可能受到副作用的影響,一般是很常見的中樞作用的物質。在我們的研究中,患者ARs的比例是最高的開始和拒絕dronabinol治療期間。最初的農業研究所是由於滴定時間和病人以為很高的期望32),這一現象還與dronabinol(另一個臨床試驗中觀察到6]。

大多數AEs和ARs較輕,輕到中度的強度。安全數據的試驗藥物目前用於治療CNP表明他們在一定程度上比dronabinol[更有害20日,21日,25日,26日,28日,29歲]。

在我們的試驗中,最常見的ARs屬於SOC“神經係統疾病”之後,“一般疾病和政府網站條件”。比較我們的安全與其他研究結果是很困難的,因為兩種編碼的AEs和因果關係來研究藥物常常缺失或發表不透明。然而,綜合評價可用的數據顯示,普瑞巴林主要是影響相同的soc而且有可能係統性副作用(33、34]。綜上所述,各種各樣的副作用引起的不同的治療方案20日,25日,27日,29歲到三十五)應該讓醫生做出決定在個案基礎上,特別是聯合療法。

對於慢性疼痛,短期的副作用就可能不發揮作用;甚至寬容,成癮和戒斷症狀可能成為目前由於長期使用。史密斯(36)提出了一些可能的長期副作用的擔憂等大麻類寬容和上癮。dronabinol評估的潛在誘發戒斷症狀,依賴性,長期隨訪期間濫用和寬容我們的審判並沒有發現消極的暗示。盡管dronabinol長期攝入,低的隻有10個病人顯示瞬時戒斷症狀。此外,沒有證據表明的虐待,隻有1例顯示輕度依賴的跡象。的攝入量相對長期穩定劑dronabinol表明沒有寬容的發展。

其他藥物目前用於指示,如普瑞巴林和阿片類藥物,有更高的潛在的濫用和依賴,也可能導致戒斷症狀治療停藥後(34歲,37歲]。醫生需要麵對這個問題時的處方藥物,特別是長期使用。

試驗設計和在隨後和排除標準“指南在臨床研究的藥品用於治療神經性疼痛”時可用行為研究[38]。這個試驗的長期隨訪甚至超過推薦的52周(69)。然而,試驗了一些局限性。研究以來,已經有新見解關於不同類型MS患者的疼痛。此外,NP損害引起的大腦和脊髓神經病人陷入困境的損傷引起的疼痛的疼痛的肌肉,肌腱,韌帶和軟組織39]。特殊亞型像肌筋膜疼痛導致一個複雜的畫麵,這可能會阻礙正確辨證和評估病人的痛苦。與此同時,定義CNP的國際研究協會的疼痛,是審判被認為有爭議的由於缺少定義邊界。NP現在重新定義為“疼痛引起的直接後果病變或疾病影響軀體感覺係統”(40]。選擇文獻證實可用15毫克的劑量限製(6日,41]。然而,這似乎是不夠的,因為在我們的研究中,72.5%的病人滴定在雙盲期間這個極限。在未來,高劑量限製應考慮。審判的進一步限製明顯安慰劑鎮痛效應,這是由類似的神經係統具體的藥理治療的目標。內源性大麻素係統安慰劑鎮痛效應的貢獻也被建議(42]。眾所周知,期望,行為調節和增加醫患關係密切的安慰劑反應(32歲的43]。所有這些參數可能會受到研究條件。安慰劑反應CNP的薈萃分析顯示顯著的疼痛減少(44]。雙盲期的風險進一步暴露治療的風險分配的患者已經熟悉大麻類的使用。為了避免暴露,病人使用1年內dronabinol或大麻在過去4周研究開始之前被排除在研究之外。概念的影響,負麵的期望關於製藥藥物導致AEs與具體的藥理作用無關,觀察安慰劑滴定在開放期間,這很可能表明持續致盲的患者。

總而言之,這個實驗證明了持久的治療潛力,良好的耐受性和有利的安全性dronabinol——特別是在藥物濫用和依賴。基於給出的結果,沒有特別關注dronabinol治療造成的傷害。雖然統計功效證明dronabinol正在等待與安慰劑治療,醫生應該考慮的潛在好處dronabinol的多因子的影響。

我們感謝所有參與臨床網站他們的承諾和成功進行的臨床試驗。

一個或多個作者宣布以下潛在衝突或資金的來源。本研究由Bionorica研究GmbH(奧地利因斯布魯克)。燈光。,E.M.K., G.W., and D.A.-S. are employees of Bionorica SE, Germany. S.S. has received grant support and speaker honoraria from Bayer vital, Bionorica, Biogen, BMS, DIAMED, Genzyme, Novartis, Pfizer, Teva. M.M. has received lecture fees, travel grants and honoraria for consulting from Bayer Health Care AG, Biogen GmbH, Bionorica, Merck Serono, Novartis Pharma GmbH, Sanofi-Aventis (Genzyme), and Teva.