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炎症在抑鬱的作用:從進化必須現代治療的目標
Nat Immunol牧師。
2016年1月。
免費的PMC的文章
文摘
炎症通路之間的串擾和刺激在大腦中會導致行為的反應,如避免和警報,可能提供了早期人類的進化優勢與病原體相互作用和捕食者。然而,在現代,這種炎症之間的相互作用和大腦似乎驅動開發的抑鬱和可能導致未有回應當前的抗抑鬱治療。最近的數據闡明了機製先天和適應性免疫係統與神經遞質相互作用和刺激影響抑鬱的風險。這裏,我們細節我們當前的理解這些途徑,探討針對免疫係統治療抑鬱症的治療潛力。
利益衝突聲明
作者宣稱沒有利益衝突。
數據
早期的進化壓力來源於人體與病原體相互作用,食肉動物和人類同種個體(如競爭對手)導致炎症的偏見,包括一個集成的套件的免疫學和行為反應,能量守恒的對抗感染和傷口愈合,同時保持警惕。這個炎症偏差被認為是在檢查期間舉行多暴露在人類進化的最低限度致病性,耐受性生物體在傳統(農村)環境產生免疫反應誘導調節性T (T注冊B (B)細胞,監管注冊)細胞和免疫調節M2巨噬細胞以及抗炎細胞因子白細胞介素- 10”(il - 10)的生產和轉換增長factor-β(TGFβ)。在現代,淨化城市環境更發達的社會充斥著心理挑戰但通常缺乏的傳染性挑戰類型是主要來源的發病率和死亡率在大多數人類進化。沒有傳統的免疫之間的相互製衡,現代世界的心理挑戰煽動祖先免疫和行為體驗,代表決定責任,如高各種炎症相關的疾病包括抑鬱症。
心理社會應激的上下文中,兒茶酚胺(如去甲腎上腺素)發布的激活交感神經係統纖維刺激骨髓生產和髓細胞的釋放(例如,單核細胞)進入外圍,他們遇到應激有關分子模式(抑製),細菌和細菌等產品microbial-associated分子模式從腸道(mamp)泄露。這些抑製和mamp隨後激活炎症信號通路如核能factor-κB (NF-κB)和點頭,遠程雷達,pyrin domain-containing蛋白3 (NLRP3) inflammasome。刺激NLRP3反過來激活半胱天冬酶1,導致生產成熟interleukin-1β(IL-1β)和地震同時也裂開了糖皮質激素受體導致糖皮質激素抵抗。激活NF-κB刺激等促炎細胞因子的釋放腫瘤壞死因子(TNF)和il - 6,連同IL-1β和地震可以訪問大腦通過體液和神經路線。心理壓力也能導致激活的小膠質細胞M1炎性表型,釋放CC-chemokine配體2 (CCL2),反過來吸引大腦激活的骨髓細胞通過細胞的路線。一旦進入大腦,激活巨噬細胞可以使中央炎症反應。ASC,凋亡和speck-like蛋白質包含卡;HMGB1、高機動組1盒;HSP,熱休克蛋白;有限合夥人,脂多糖; TLR, Toll-like receptor.
一旦在大腦中,炎症反應會影響代謝和分子途徑影響神經遞質係統,最終會影響刺激,調節行為,尤其是行為相關動機下降(快感缺乏),避免和報警(焦慮),描述幾個神經精神疾病,包括抑鬱症。在分子水平,促炎細胞因子包括I型和II型幹擾素(ifn), interleukin-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子(TNF)可以減少類的可用性- 5 -羥色胺(5)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)——通過增加突觸前再吸收泵的表達和功能(轉運蛋白)5、DA、NE通過活化增殖作用的蛋白激酶(MAPK)途徑和通過減少酶的輔助因子,例如減少單胺合成四氫生物蝶呤(BH4),這是高度敏感的細胞因子誘導的氧化應激和參與一氧化氮(NO)的生產沒有合酶(NOS)。許多細胞因子,包括IFNγIL-1β和腫瘤壞死因子,還可以減少相關單胺前體通過激活酶吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO),分解色氨酸、5 -羥色胺的主要前體,成犬尿氨酸。活化的小膠質細胞可以將犬尿氨酸轉換為喹啉酸(五胞胎),它結合N-methyl-D-aspartate受體(NMDAR)穀氨酸(Glu)受體和細胞因子誘導的星形Glu再攝取減少和刺激星形膠質細胞Glu釋放,在一定程度上誘導的活性氧(ROS)和活性氮物種(RNS),會導致過度Glu、興奮性氨基酸神經遞質。過度Glu,尤其是當結合extrasynaptic NMDARs,反過來會導致腦源性神經營養因子(BDNF)和會下降。炎症等生長因子影響BDNF海馬齒狀回的也能影響神經完整性包括神經發生的基本方麵,長期勢差和樹突發芽,最終影響學習和記憶。細胞因子對神經遞質係統的影響,特別是噠,可以抑製幾個方麵的獎勵動機和快感缺乏層次電路包括基底神經節,腹內側前額葉皮層(vmPFC)和subgenual和背側前扣帶皮層(分別sgACC和通道),同時激活電路調節焦慮,興奮,驚慌和恐懼包括杏仁核、海馬、通道和腦島。BH2 dihydrobiopterin;DAT,多巴胺轉運體;EAAT2,興奮性氨基酸轉運蛋白2;淨,去甲腎上腺素轉運體;核factor-κB NF-κB;澤特,羥色胺轉運體; TH, tyrosine hydroxylase; TPH, tryptophan hydroxylase. Copyrighted 2015. Advanstar. 120580:1115BN.
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