文摘
結核病是一個可能的並發症實體器官和造血幹細胞移植。識別候選預防性化療是一種有效的幹預,保護移植受者與潛伏性感染結核分枝杆菌從活躍的疾病進展。最好的可用代理診斷潛伏性感染結核分枝杆菌是一種自適應免疫反應的識別由結核菌素皮膚試驗或基於interferon-γ嗎體外化驗。風險評估在移植受者為結核病的發展取決於其他因素,預計當地潛在感染的患病率結核分枝杆菌在目標人群。高流行地區,所有移植受者可能合理的預防性化療沒有immunodiagnostic測試在中等和低流行地區,預防化療隻能提供與積極的候選人結核分枝杆菌特殊免疫反應。結核病的診斷移植受者可能是一個挑戰。治療結核病常常困難是由於大量的抗結核藥物和免疫抑製藥物之間的相互作用。這管理指南總結了當前知識預防、診斷和治療結核病的相關實體器官和造血幹細胞移植提供了一個專家共識問題還沒有科學證據的地方。
結核病是由致病性的物種造成的結核分枝杆菌複雜。隻有少數人開發一個自適應免疫反應後感染結核分枝杆菌會發展為結核病,實際的風險取決於宿主的免疫係統的程度提供了一個成功或不足反應(1,2]。因此,患者受損的免疫反應,如實體器官移植(說)和造血幹細胞移植(HSCT)接受者,比免疫活性的人更容易患結核病。
結核病在移植受者更頻繁的與一般人群相比,從過去幾十年狀態(估計20 - 74倍頻繁的在說3,4在HSCT)和頻繁的兩倍(5]),更經常在說[致命(31%6HSCT受者)和50% (7),從而增加預防幹預措施的有效性,即使麵對困難,治療相關藥物不良事件和藥物之間的相互作用。活動性結核病移植受者的潛伏性感染結核分枝杆菌(LTBI)供體的移植候選人或組織,或從新創移植後感染。這些不同場景提示目標移植前篩查的收件人,如果可能的話,捐助者允許集中管理接受者選擇預防性幹預和/或移植後的時期。“預防性化學療法”一詞是用來表示治療LTBI個體識別為擁有一個積極的免疫反應結核分枝杆菌抗原。使用“化學預防”來表示主要化學預防預防結核病患者危險因素(即。暴露在結核分枝杆菌生活在或來自高流行地區,等。),但沒有一個積極的免疫反應結核分枝杆菌抗原(負麵測試或不測試)。
活動性結核病的診斷和治療在移植受者挑戰是由於:1)不同的肺和肺動脈以外條件模仿結核病;2)更頻繁的從一線抗結核藥物不良事件;和3)重要的與免疫抑製藥物的相互作用。
直接證據來支持管理移植受者的預防和治療結核病常常是缺乏和決策在很大程度上是基於專家意見和其他從免疫活性的外推,免疫力低下的人群。本文闡述了TBNET共識集團和總結現有的證據和臨床經驗的作者結核病預防和治療酗酒者和HSCT受者。它提供evidence-graded建議(證據分類模擬)(表1LTBI)篩查和診斷,預防化療/活動性結核病的藥物預防和治療前後移植。
自然的曆史結核分枝杆菌感染移植候選人和接受者
的自然曆史結核分枝杆菌感染
感染結核分枝杆菌是幾乎完全被吸入bacilli-containing飛沫核的收購。吸入細菌由多形核粒細胞和肺泡巨噬細胞吞噬,但生存的機製。在這個早期階段,有可能lymphogenic和haematogenic傳播結核分枝杆菌到肺部,以及其他器官和組織,直到杆菌的特異性免疫反應逮捕進一步增殖,包含了感染,最終,消除細菌在大多數情況下。抗原和特異性的信號結核分枝杆菌來華的巨噬細胞刺激t細胞免疫。免疫控製的機製結核分枝杆菌需要一個複雜的合作不同的細胞類型,隻是部分理解(8]。輔助的角色(Th) 1響應,尤其是CD4和CD8幹擾素(IFN) -γ產生t細胞,被認為是至關重要的。多官能的同時產生IFN-γCD4記憶t細胞,腫瘤壞死因子(TNF) -α和白介素(IL) 2似乎介質的持久保護結核病複活(9- - - - - -13]。
可能∼1%的推定地感染者,除了嬰兒和小孩,會直接進步活動性結核病在原發感染後的第一年。在大多數健康人,特定的細胞免疫反應是足以防止結核病的進展。LTBI的臨床實用的定義是一個特定的免疫反應的存在結核菌素皮膚試驗檢測到的(TST)或者一個IFN-γ釋放試驗(幹擾素釋放),在缺乏結核病(14]。肉芽腫包裹細菌基因表達的變化與低代謝活動的狀態結核分枝杆菌可以生存的時間太長,15,16]。複活的累積終生危險性結核病估計∼5 - 10% (17,18),但根據不同的因素,尤其是年齡感染和剩餘壽命和免疫狀態。風險是∼5%感染後的第一個5 - 7年之後每年減少0.1%∼。風險可能會持續一生,以記錄間隔> 50歲(19,20.]。雖然有公認的危險因素的複活,在大多數人複活結核病患者沒有已知的危險因素。年齡是相關的,結核病更頻繁地發生在青少年和年輕人。疾病也可能增加的風險在很老的人,但是除了年齡增加似乎發揮了作用,對年齡和性別風險的修飾符。除了罕見的遺傳性免疫缺陷(21),遺傳因素的作用作為結核病風險的決定因素可能是有限而暴露的水平本身(22]。
結核病的發病機製移植設置
除了其他認可的因素,活動性結核病的風險移植受者相關感染和再次感染結核分枝杆菌和網絡的免疫抑製狀態。當細胞免疫係統受損是由於疾病或治療,所有三個組件之一的風險增加結核病發病率,即原發性結核的感染所產生的在過去的5年,內生複活一個遙遠的疾病感染獲得> 5年以前,和外生最近收購或遙遠的感染23]。一般來說,活動性結核病與四個不同的場景在移植受者(圖1)。
感染的四個不同的場景結核分枝杆菌在移植設置。1)由於潛伏感染內生複活結核分枝杆菌收件人(LTBI)候選人。b) Donor-derived複活由於LTBI在世的或是已經死去的捐贈者。c)新創post-transplantation暴露和感染。d)當一個活動性結核病患者迫切需要移植(即。緊急肝移植)。白色、灰色和黑色數字表示未受感染的個人,個人LTBI,分別與活動性結核病,和個人。
場景一:候選人的潛伏性感染
當一個移植候選人潛伏感染了結核分枝杆菌,這提供了一個機會之窗檢測和預防治療(圖1一個)。類似於免疫活性的個人,結核病的風險隨時間增加感染後,post-transplantation激活可能是逆相關的風險感染和移植之間的間隔,但這是很難證明的間隔很少知道。
場景B:移植物感染
供體器官或組織可能感染結核分枝杆菌的來源,可以donor-derived傳播(圖1 b)。傳輸通過肺移植是最有可能和最好的記錄(24),因為參與和病原體加載可能更高;從其他感染移植(盡管LTBI可能重新激活25,26)、風險估計不太清楚。治療捐助者與認可LTBI或風險因素LTBI可能降低複活的風險。
在場景A和B,活化可能是最高風險的早期移植後加強免疫抑製;發病後也可能出現強化免疫抑製,如在排斥的治療。
場景C:新創感染後移植
移植受者暴露和感染結核分枝杆菌移植後的風險非常高的立即惡化。不幸的是,風險敞口可能導致感染並不總是承認也不是最近收購了感染,即使它是公認的可用immunodiagnostic測試免疫抑製患者的篩查是不可靠的。
場景D:候選人與活動性結核病需要緊急移植
很少,活動性結核病患者急需移植,如藥物引起的肝毒性導致嚴重肝損傷的結果(27]。特別考慮關於移植後治療活動性結核病的進一步討論。
大多數情況下的post-transplantation結核病源自LTBI的焦點,更好的理解延遲是必需的。支持一個模型動物數據是潛伏性感染不是固定相,而是複製和免疫控製之間的循環變化,逐步增加成功事件之間的時間間隔的長度(28]。如果正確的,這個模型可以解釋複活的減少風險隨著時間的推移,以及為什麼需要長期治療根除隻是少量的杆菌,異煙肼作為細胞壁合成的抑製劑,因此隻在罕見的高度活躍的代謝活動。雖然大部分人可能消除結節杆菌獲得過去(29日],目前可用的所有測試衡量一個持久的免疫應答,隻是生活的部分依賴於繼續存在杆菌(剩餘以堅持積極的結核菌素反應積極年後杆菌卡介苗(BCG)接種疫苗)。因此,它不知道如何具體確定個人真實LTBI尚未消失的地方。這些信息可以更有針對性的治療候選人移植捐贈者或接受者。
總結
1。感染結核分枝杆菌移植設置相關的四個不同的場景,這是:a) LTBI候選人接受者,b) LTBI在世的或是已經死去的捐贈者,c)新創曝光後移植,d)當活動性結核病患者迫切需要一個移植手術。
2。活動性結核病的預防並不總是可能的,因為它依賴於可靠的檢測和治療的真正LTBI或捐贈者和接受者的意識post-transplantation曝光。
3所示。如果先天的的風險結核分枝杆菌感染高,治療可能要做出決策沒有證據。
移植受者結核的風險
結核病仍然是一個罕見的受者(但臨床上重要的並發症4]。結核病的利率和風險在移植受者是高度依賴的關鍵功能,如結核病在收件人的頻率和捐贈者人口,器官移植肺移植受者(最高),收件人篩選結核病的類型和強度,和以前還是現在的使用抗結核藥物攝入量,預防或治療4,30.,31日]。
結核病的發病率在移植受者是高度與地方的特性結核分枝杆菌感染。在美國和西歐,普通結核病的發病率目前低,範圍在0和24例之間每100000人口,而發病率可能高達或南非每年高於1%32]。結核病的總體頻率在移植數量據估計大約20至74倍的一般人群(3,4]。在結核病風土性較低的地區,受者之間的患病率是-6.4% - 0.5,而據報道高達15.2%高流行地區3,31日]。因此,微分預防性策略需要捐助者或接受者的地區不同地方的特性。
除了一般的風土性,結核病的發病率嚴重依賴於所涉及的器官移植和免疫抑製的水平(3]。沒有數據清楚地將一個特定藥物的效果與結核病的風險。這主要是由於少數患者以單一代理為免疫抑製。盡管結核病可能影響任何移植病人,肺移植受者結核病率最高相對於其他器官移植(相對危險度5.6)[33]。這並不奇怪,因為肺是條目的主要門戶結核分枝杆菌。其他因素可能影響結核病的發病率包括使用t細胞消耗抗體,增強免疫抑製的設置拒絕,慢性腎功能不全或血液透析腎移植受者,糖尿病,丙型肝炎病毒感染的腎移植受者,慢性肝病,或增加收件人年齡(3,30.,33]。
大多數結核病例發生在第一次移植後6個月,除了腎移植患者,發病通常後(3]。積極的測試或影像學證據的曆史過去的結核病與疾病的早期發病相關聯(3]。更大比例的患者接受lymphocyte-depleting抗體有結核病的早期發病比那些接受其他類型的誘導治療(3]。盡管大多數移植患者出現肺結核(51%),16%的肺外疾病的特定器官和33%的結核病傳播(3]。標誌結核病的症狀,即。發燒和憲法的症狀,比如盜汗、體重減輕,經常發生在移植患者但不普遍。發燒,例如,被認為在64%的移植受者與局部的疾病和91%與傳播疾病3]。非典型演講可能經常發生,特別是在播散性結核病患者;這樣的陳述可能是更常見的在donor-derived結核病傳播(25]。肺病患者,一個廣泛的影像學表現,包括焦滲透、粟粒狀的模式,結節,胸腔積液,彌漫性間質浸潤和空洞的疾病已經被描述3,6,30.]。因此,無數的演講,三分之一的病人可能沒有結核病疑似最初和3 - 5%可能隻是接收者(死後診斷3,6]。
之後的風險不良結果結核病在移植受者non-immunocompromised相比增加的病人。描述了死亡率19 - 40%的代表的總體死亡率結核相比增長了10倍(3,6,30.,33,34]。大多數死亡(57 - 83%)在這些患者直接歸因於結核病(3]。此外,代理之間的複雜交互用於治療結核病和代理通常用於預防排斥反應可能導致同種異體移植物損失三分之一的情況下(6,35]。導致發病率和死亡率增加的其他功能包括早期診斷困難導致推遲開始治療,和傳播疾病的發病率增加的診斷。
總結
1。移植後結核病的流行是在低地方性流行的地區(0.5 -6.4%)低於高風土性地區結核病(高達15.2%)。
2。移植後的結核病是嚴重依賴於器官移植肺移植受者(最高)。
3所示。其他移植後結核病的風險因素包括淋巴細胞消耗的使用抗體,增強的免疫抑製,慢性腎功能不全或血液透析,糖尿病,丙型肝炎病毒感染的腎移植受者,慢性肝病,增加接受者的年齡,和積極的結核菌素或幹擾素釋放結果移植前。
4所示。盡管肺疾病可能發生,其他臨床症狀,包括發燒來曆不明的或敗血症,移植後可能發生。
5。一般來說,移植受者有較高的發病率,死亡率和損失如果結核病複雜化移植後。
潛伏感染的診斷結核分枝杆菌在移植候選人,捐助者和接受者
檢測細胞免疫反應結核分枝杆菌-特定抗原可能的感染是普遍接受的間接測量。這種反應並不是本身指示性的存在可行的未來結核杆菌,因此風險(14,36]。細胞免疫反應結核分枝杆菌可能被使用兩個測試分析原則,在活的有機體內結核菌素和體外幹擾素釋放(圖2)。結核菌素的誘導出DTH (DTH)反應後當地皮內注射的應用純蛋白衍生物(產後抑鬱症)[37]。硬化的直徑是量化後48 - 72 h抗原注射(38積極的測試結果)與特定的截止值定義為推定地優化價值平衡缺乏敏感性和特異性,分別。偏好給敏感性為代價的特異性如果預期的風險尤其高,如在免疫缺陷個體的39),但這個權衡是否有效的假設已經被質疑,至少在艾滋病免疫缺陷(40]。最近,blood-based幹擾素釋放已經發展為結核病的風險估計和評價臨床常規(41]。與結核菌素一樣,幹擾素釋放依賴特定的刺激效應t細胞被激活後數小時內產生細胞因子刺激,IFN-γ是最常用的為特定激活的t細胞(讀出42]。
免疫t細胞化驗診斷的潛伏性感染結核分枝杆菌。所有的測試依賴於刺激與純蛋白衍生物(產後抑鬱症)或結核分枝杆菌特定抗原,引起細胞因子誘導特定的t細胞。細胞因子可能檢測到在活的有機體內通過皮膚測試或在體外有關酶聯免疫斑點試驗,interferon-γ釋放化驗:ELISA或流式細胞術。終末期腎病(ESRD)以及當前使用免疫抑製藥物或者lymphocyte-depleting代理應用於實體器官移植造血幹細胞移植有各種幹擾t細胞反應的機製。APC:抗原呈遞細胞。
IFN-γ生產可能會被各種各樣的實驗分析化驗(圖2)。IFN-γ的數量可以在上層清液的刺激全血細胞分析使用ELISA (43]或IFN-γ產生t細胞可以從孤立的量化外周血單核細胞(PBMC)使用酶聯immunospot試驗有關酶聯免疫斑點)((44,45]。商業測試可用於兩種格式(QuantiFERON結核病®黃金管;Cellestis,維多利亞,澳大利亞,T-SPOT。結核病®;英國牛津,牛津Immunotec)。最近,流式細胞術被用來量化具體激活t細胞胞內積累的基礎上IFN-γ或其他細胞因子。雖然迄今為止,這項技術主要是應用在實驗設置,其潛力進行多參數分析可能持有承諾作為免疫技術區分LTBI活動性疾病(9,11- - - - - -13]。
要測試相比,幹擾素釋放有一定的運營優勢,尤其適用於免疫功能不全的患者。與結核菌素不同的是,抗原刺激在體外進行正麵和負麵的控製。積極的控製允許評估一般t細胞反應,在體外測試可以區分正確與無力的負麵反應和/或明顯的免疫抑製。進一步的優勢幹擾素釋放可能導致增加特異性的增加,或者至少是相似的,靈敏度(46- - - - - -48]。特異性的增加是由於抗原來源於的使用結核分枝杆菌在所有的缺席牛分枝杆菌BCG和大多數環境分枝杆菌,包括物種的m . avium複雜的(42,49,50]。這些抗原,早期分泌抗原目標(計)6、文化濾液蛋白質(CFP) -10(這兩個地區的差異(RD) 1-derived)或TB7.7 (RD11-derived),引起t細胞反應這是一個更具體的標誌結核分枝杆菌感染結核菌素反應對產後抑鬱症,特別是總量作為分母個人(這48,51]。在體外化驗也可能持有的承諾作為一個更敏感的選擇要測試在免疫功能低下的患者,在皮膚測試可能經常被錯誤的負麵,因此低,對疾病進展(陰性預測值52- - - - - -54]。設置的移植,這很大程度上歸因於各種免疫抑製藥物幹擾共同作用的t細胞功能,可能會影響測試和幹擾素釋放(圖2)。糖皮質激素抑製t細胞和抗原遞呈細胞的功能,anti-metabolite藥物幹擾的t細胞增殖能力,直接抑製t細胞細胞因子誘導鈣調磷酸酶抑製劑,並最終耗盡抗體作為感應或拒絕治療導致消除t細胞(55]。同樣,在移植候選人uraemia-associated免疫缺陷綜合症終末期腎功能衰竭為特征的缺陷co-stimulatory活動抗原t細胞可以直接導致t細胞功能下降(56,57]。研究中使用幹擾素釋放移植受者是罕見的,經常不確定。理論上,免疫抑製藥物應該同樣影響t細胞反應性皮膚測試和幹擾素釋放;從實驗和臨床研究表明,沒有證據在體外化驗是溫和的免疫抑製患者的影響較小58]。如果病人接受更高水平的免疫抑製藥物和/或嚴重t細胞減少,然而,謹慎是必要的使用幹擾素釋放,因為他們可能會產生錯誤的負麵診斷或不確定的結果(58,59]。因此,幹擾素釋放的敏感性不同研究之間依賴免疫抑製的整體水平和模式。陽性和陰性預測值immunodiagnostic測試移植人群受到locality-specific的感染發生率的影響結核分枝杆菌和他們可能不同於各自的估計在結核病或其他風險群體健康的聯係,關鍵因素是年齡差異,因此積累了被感染的風險結核分枝杆菌。
設置的移植,篩查LTBI受體和捐贈者可能允許移植後的患結核病的風險評估;積極篩查結果在個人發展的高危人群結核病應提示預防性化學療法的決定(60,61年]。生活而篩查捐助者是可實現的,測試死去的捐助者是具有挑戰性的,因為測試不可行的性能在體外化驗尚未評估。篩選收件人時,減少測試靈敏度增加免疫抑製有重要的實際後果,篩選前應該進行管理的免疫抑製藥物,以確保敏感性和允許足夠的時間啟動化學預防。研究在肝髒移植候選人之前(62年,63年]或腎移植表明幹擾素釋放可能應用,盡管協議TST和幹擾素釋放在腎移植候選人隻是公平溫和(64年- - - - - -68年]。
目前,無論是測試風險評估移植後的優點是不知道,作為一個積極的陽性預測值IGRA結核病的發展並沒有得到充分的研究。數量有限的到目前為止的研究表明,它的價值可能在低流行率較高的國家(69年- - - - - -72年]相比高流行地區46,73年]。目前,建議支持使用幹擾素釋放在免疫功能低下的患者,很大程度上都是基於測試潛在的優越性與LTBI識別個體。值得注意的是,在韓國最近的一項前瞻性研究表明,四個272 TST-negative腎移植候選人結核病移植後開發的。四個人都有關酶聯免疫斑點試驗陽性,而沒有結核病患者發展消極的或不確定的結果74年]。此外,最近的一項回顧性分析461免疫功能不全的患者中顯示一個38 QuantiFERON-TB黃金(QFT)積極和沒有QFT-negative發達活動性結核病患者(75年]。雖然這顯然表明一種改進識別患者結核的風險,更多的研究在低收入和高流行地區需要相對評估不同的陽性預測值immunodiagnostic測試設置的移植。
總結
1。結核菌素細胞介導免疫反應措施來結核菌素產後抑鬱症患者,可憐的特異性BCG接種在不太遙遠的過去。
2。幹擾素釋放是blood-based體外測試依賴IFN-γ針對抗原的快速感應更具體的檢測潛在的結核分枝杆菌感染比產後抑鬱症。
3所示。幹擾素釋放試驗在活體供體,移植候選人和移植受者是可行的,盡管敏感性可能會減少與增加免疫抑製;知識缺乏已故捐贈人的幹擾素釋放性能。
4所示。還需要進一步的縱向研究來評估風險發展為移植後結核病的幹擾素釋放後,TST-based篩查。
預防結核病的移植受者
有效移植前篩查LTBI可能防止重要的發病率和死亡率移植後通過識別個人複活的疾病的風險。除了測試——或者IGRA-positive個人有針對性的篩選後,移植受者的治療也可能表明由於高風險移植前接觸史(即使有消極的結核菌素或幹擾素釋放),居住在一個在移植後早期結核病流行地區,具體結核分枝杆菌移植後,延誤治療或治療不完全或捐贈的曆史LTBI或結核病31日,76年]。在流行地區,一些中心管理異煙肼移植後一段時間(31日,77年]。建議的管理各種臨床情況,包括捐助者與結核病的參與,稍後介紹。雖然在移植治療LTBI候選人是複雜的器官衰竭,通過仔細監測它通常可以安全地啟動之前或移植後早期。
結核病的風險最高的移植後的第一年,期間最大的免疫抑製,在9個月(平均發病3]。移植受者有其他機會性感染的風險,診斷可能會因此被忽視,尤其是low-TB地方性流行的地區,導致延誤治療和糟糕的結果(78年]。Risk-adapted移植前篩查是必要的,不僅提供LTBI患者預防性化學療法的機會,同時也提高的懷疑指數活動性疾病的高危患者。的情況下移植前篩查可能錯誤地消極,與無力結核菌素或不定幹擾素釋放,專業成像,可用於選定的病人。胸部計算機斷層掃描(CT)掃描可能優於胸片在移植後結核病的風險評估79年]。泌尿生殖器的研究也可能有助於更高的風險接受者。移植候選人不應該開始治療LTBI直到他們已經臨床評估活動性結核病,肺和肺外(30.]。強烈建議醫生在移植傳染病專家參與這個評估和後續治療。
治療LTBI移植候選人應該根據國家指導方針提供,因為這些通常反映地區藥物可用性和阻力模式(39]。潛在的方案包括,單獨或組合,異煙肼、利福平、氟喹諾酮類。利福平、吡嗪酰胺的組合與明顯的肝毒性有關,應當作為一個異常和肝髒功能的密切監測(80年- - - - - -83年]。治療應盡早開始移植前,根據病人的疾病和肝髒功能。需要仔細監測多個潛在的重要藥物的相互作用,以及密切隨訪藥物不良事件,這可能是重要的在移植候選人最終器官衰竭(表2)。
預防性化學療法的時機/化學預防移植受者尚未深入研究。一些臨床醫生傾向於管理在移植前的時期,因為它降低了藥物相互作用的危險。然而,其他人更喜歡使用它移植後,一旦免疫抑製啟動和激活結核病的風險較高。這個問題可以有更多潛在的藥物相互作用,特別是與藥理(表3)。移植受者移植後第一年通常密切監測,可以提高安全通過密切的治療監測。
代理的選擇(s)為預防化療/化學預防可能取決於當地利率抗結核藥物的耐藥性結核分枝杆菌隔離、器官疾病、藥物或藥物組合毒性、藥物相互作用、依從性和其他因素的可能性。再次,建議移植項目遵循當地或政府規劃的建議。常用方法包括9個月異煙肼和吡哆醇(經常)或利福平為4個月。當毒性、電阻或藥物相互作用排除安全使用的藥物,預防化療與氟喹諾酮類,有些人認為可以適當當局。臨床醫生照顧移植受者應該意識到管理異煙肼和利福平的風險大大降低結核病的發展取決於時間的藥單獨或組合,但預防化療可能無法消除所有可行的結核分枝杆菌細菌。複活的結核病免疫抑製宿主的典型表現,並可能發生在肺和肺外的網站。
在等待心髒移植的患者,同時異煙肼和心肌病患者華法林治療可能發起的,盡管它需要大量的協調與心髒病團隊,以確保適當的抗凝監測發生。藥理等替代方案可能會降低國際正常化率(INR),增加凝血的風險。氟喹諾酮類原料藥可能延長QT間隔患者心律失常的風險。
肝炎或終末期肝髒疾病的存在可以大大複雜化使用異煙肼和利福平移植前。小心和頻繁的監測藥物引起的肝損傷的體征和症狀,強烈建議所有患者治療LTBI,每月與肝酶檢測在治療(85年]。更頻繁的監測可能表示在高危患者,尤其是老年患者和那些有潛在重大藥物之間的相互作用。有一些數據表明,肝毒性可能不太頻繁的短時間的利福平方案,一個潛在的重要考慮患者等待肝移植(86年]。LTBI治療尚未被研究的最優長度在這個人口。一般來說,建議移植中心遵循當地的建議或政府項目。在某些情況下,治療可能是給定的時間更長,尤其是在更強烈的免疫抑製移植受者,或者進一步收購的結核病的風險更高(即。在流行地區)。可能需要延長治療LTBI,但會增加潛在的並發症的風險。結核病治療的決定應該是個性化的協助下移植傳染病專業知識。
LTBI治療的最佳時機在移植候選人總是不能實現,由於複雜的藥物相互作用和器官功能障礙使許多器官衰竭患者的管理。現在還不知道什麼時間治療的中斷是安全的不會導致活動性結核病的風險大大增加。醫生必須平衡的風險結核病post-transplantation推遲的風險一個器官提供在一個身患重病的病人。它通常可以完整的LTBI療法在大多數腎移植受者。一些實踐者更傾向於推遲治療肝移植候選人並開始移植後,盡管其他人報告成功治療肝髒疾病的患者手術前(87年,88年]。如果治療開始移植前和移植的時候,沒有完成重啟建議盡快手術後病人可以容忍和吸收藥物,提供器官功能是穩定和密切關注潛在的藥物相互作用。長期治療中斷可能需要LTBI移植後的總持續時間的延伸。如果LTBI治療中斷> 2個月,這些器官接受者應該核對活動性結核病的證據之前單一藥物治療恢複(39,89年]。
總結
1。移植前篩查LTBI可能與測試執行和/或幹擾素釋放,盡管一些移植候選人LTBI假陰性結果,盡管一個高風險移植前接觸史。考慮胸成像和/或LTBI治療這樣的候選人。
2。在啟動前仔細評估排除活動性結核病LTBI單一藥物治療。
3所示。考慮LTBI移植前治療,通過仔細監測藥物毒性或相互作用,特別是在器官衰竭患者。
4所示。化學預防/預防性治療LTBI之前不需要完成移植,並且應該盡快重新啟動移植後病人是穩定的;治療中斷可能需要重新評估發展LTBI活動性結核病和較長時間的治療。
在移植治療活動性結核病
提示抗結核治療應該開始在證明或疑似結核病患者,根據流行病學、臨床、影像學、微生物、分子生物學和組織病理學檢查。因此,減肥的患者臨床症狀、發燒和出汗應該立即接受抗結核治療,除非禁忌。結核病治療的移植受者不同於一般人群在兩個方麵。首先,藥理與鈣調磷酸酶抑製劑家族的免疫抑製藥物(他克莫司和環孢黴素),雷帕黴素和糖皮質激素90年- - - - - -93年),rifamycin-sparing治療方案被許多醫生首選。如果使用利福黴素,拒絕的風險可能增加由於降低了鈣調磷酸酶抑製劑的水平;因此,水平的環孢黴素或應該仔細監測和劑量他克莫司應該適應(3-5-fold增加)93年]。在嚴重的結核病的情況下和/或如果器官不是至關重要的,應該采取任何手段來減少免疫抑製。一線抗結核藥物之間的相互作用和移植受者的免疫抑製藥物最常用的總結表3。其次,抗結核藥物不良事件更加頻繁。因此,不能使用一個或更多的一線藥物,因此推薦的治療持續時間通常比一般人群(94年,95年]。的長度後治療和藥物使用前2個月是有爭議的地區,尤其是如果不使用利福平前2個月必須暫停或由於不寬容。下麵給出的建議來自免疫活性的研究和其他免疫抑製個人在移植受者是缺乏直接證據。在所有情況下每日推薦劑量。
標準短療程抗結核藥物療法,即。一個兩個月的起始階段四個藥物異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺,緊隨其後的是經過4個階段延續與異煙肼和利福平(2 RHZE / 4 RH),推薦的大多數情況下移植設置,尤其是嚴重和/或傳播形式的結核病。專家意見的基礎上,延續階段應該延長到7個月肺結核患者和汽蝕初始胸片或痰文化保持積極的在2個月的治療這些病人有較高的複發96年]。一些專家建議延續期7 - 10個月的中樞神經係統(CNS)結核病,主要是因為這些病人的發病率和死亡率的風險增加(96年,97年]。
臨床上患者局部穩定,不重的結核病(不包括中樞神經係統,心包,osteoarticular和傳播疾病),沒有猜疑或耐異煙肼的證據可能對待rifamycin-free方案,這將避免藥物的相互作用和可能減少被拒絕的風險30.]。然而,結果從一個大係列的腎移植受者結核病,其中> 90%是rifampicin-based處理方案,表明類似的移植物失功的速度比全國平均(98年]。利福與免疫抑製藥物的交互是不那麼重要,可以代替使用利福平有相似功效,可能降低貪汙的風險損失。在rifamycin-free治療方案,聯合治療與異煙肼、乙胺丁醇推薦了18個月的吡嗪酰胺前2個月(97年]。無論是否利福黴素是一種抗結核藥物療法的一部分,疾病複發風險低當治療是延長超過12個月(99年]。Isoniazid-free和pyrazinamide-free方案類似於用於免疫活性的個人(96年,One hundred.)應該使用阻力或不耐受。
氟喹諾酮類原料藥是一個有趣的藥物類抗結核治療,考慮到一個或多個一線藥物在許多說病人不能使用。從免疫活性的個人的證據表明,後一代氟喹諾酮類原料藥(即。氟呱酸和莫西沙星也可能在較小程度上左氧氟沙星,但不是環丙沙星和氧氟沙星)可能被用作替代藥物口服一線人員(101年]。莫西沙星已被證明是同樣有效的異煙肼在實現文化轉換治療的初始階段在一個臨床試驗(102年]。也有間接證據使用氟喹諾酮類原料藥在移植受者。然而fluoroquinolone-containing方案的最佳時間是未知的。結合和長時間使用左氧氟沙星和吡嗪酰胺與貧窮有關胃腸道耐受性(103年,104年]。
特殊情況
在感染艾滋病毒的移植受者,藥理可能導致更大的肝毒性和危及抗逆轉錄病毒治療,因為他們的交互與蛋白酶抑製劑和非核苷逆轉錄酶抑製劑。推薦方案在這個人口是異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇與莫西沙星或左氧氟沙星(105年]。
嚴重肝髒疾病患者肝移植後,最初的治療與異煙肼、利福平、吡嗪酰胺結核病患者與肝毒性的風險增加有關。密切監測肝酶是必要的106年)和一個pyrazinamide-free方案建議在不重的肝髒疾病。在嚴重的肝髒疾病,異煙肼,pyrazinamide-free方案(甚至rifampicin-free)應考慮(96年,One hundred.]。在嚴重的肝髒疾病或肝移植術後早期,乙胺丁醇與後一代氟喹諾酮類(如莫西沙星)可能是一個暫時的解決方案,直到可以管理一個更有效的方案。
免疫重建炎性綜合症(IRIS)可以發生在移植受者與結核病治療(107年]。矛盾的惡化的症狀有發燒、咳嗽、淋巴結腫大或roentgenographic異常在抗結核治療的前3個月開始被描述(108年]。高劑量全身皮質類固醇是最普遍采用的治療(109年]。
巨噬細胞活化綜合征(或haematophagocytic綜合症)是相對罕見的協會在移植受者與機會性感染包括結核病(110年]。臨床圖片結合發熱、肝脾腫大、全血細胞減少症和肝功能異常,組織學上與良性巨噬細胞由骨髓和器官浸潤phagocytising紅細胞。病死率很高(98年,110年)和最佳治療是未知的。
耐多藥耐藥(MDR)一樣,(即。耐異煙肼和利福平)很少被報道在說111年- - - - - -113年)或HSCT受者(114年]。盡管限製在藥敏測試(DST)耐多藥結核病應根據DST的結果至少有四種藥物,是活躍的結核分枝杆菌在體外。藥物治療耐多藥結核病的選擇應該執行順序分層。
廣泛耐藥(XDR)一樣,(即。耐多藥結核病+在體外對任何氟喹諾酮類耐藥性和注射氨基甙類抗生素之一/多肽)尚未報道移植受者和應該發生,至於耐多藥結核病治療遵循同樣的原則。
世界衛生組織(WHO)建議總治療時間18個月之後結核分枝杆菌文化轉換在MDR -耐多藥/廣泛耐藥結核病[115年]。驗證生物標誌物指導醫生決定治療停藥的缺乏。輔助手術可能需要在選定的病人116年]。當MDR -耐多藥/廣泛耐藥結核病是懷疑,決定治療起始和抗結核藥物的選擇應在個體基礎上有經驗的醫生參與治療MDR -耐多藥/廣泛耐藥結核病。
其他
輔助治療和治療監測療效和副作用相似的免疫活性的個人。在肺結核痰塗片和培養應該執行至少在2和4個月的治療,治療結束時兩次,直到一年的終結。肺外結核病臨床應遵循。
劑量應調整根據肌酐清除率。在肝髒疾病的情況下,或藥物引起的肝損傷的風險升高,頻繁的監測血清轉氨酶和膽紅素應該執行治療方案改變的一個重要的肝毒素的反應。初rifamycin-based療法劑量環孢黴素,他克莫司或西羅莫司最初應該增加三倍利福黴素介紹,然後根據定期調整測量血清水平。同樣,利福黴素停止時,應減少劑量的免疫抑製藥物pre-rifamycin劑量,再一次調整頻繁的血清水平測量。口服皮質類固醇劑量應與利福黴素治療期間增加了50%。
隔離是特別重要的在移植受者可能接觸到其他移植受者在醫療設施。肺結核嫌疑人應該孤立直到活動性結核病已被排除在外。肺結核病人應該孤立至少2周結核分枝杆菌敏感的菌株;許多中心主隔離,直到他們已經連續三陰性痰塗片結果。連續的隔離,直到結核分枝杆菌文化負麵可能主張如果病人接觸其他免疫功能不全的個人雖然傳播的風險是低的患者痰液轉換治療。
總結
1。一般來說,相同的短程治療方案(2 HRZE / 4 RH)建議移植受者至於其他結核病患者。
2。結核病治療的移植受者通常是複雜的藥理和免疫抑製藥物之間的相互作用和抗結核藥物不良事件的頻率增加。
3所示。rifamycin-free抗結核治療方案是一個重要的選擇不重的情況下,為了避免藥物相互作用與免疫抑製藥物,從而降低移植排斥的風險。
4所示。氟喹諾酮類原料藥有前景的藥物在治療結核病的移植受者雖然臨床治療療效仍然缺乏證據。
5。延續期長度依賴於藥物延續在初始階段和使用階段;除了標準的療法,很多建議都推斷從免疫活性的個人或輿論基礎。
在幹細胞移植受者特殊考慮
與病人,結核病在HSCT受者意料當中的頻率與當地結核病的事件通知。結核發病率高的地區報告結核病在隨訪1 - 16%的頻率(117年- - - - - -120年]。在發達地區,報道比例範圍從0.4到2.2% (121年- - - - - -123年]。發表的情況下從發達國家通常包括移民國家,結核病流行,其他組與風險增加,從而感染的患病率,囚犯或接觸史的接觸123年]。在美國,結核病在HSCT的頻率大約是普通人群的兩倍,突顯免疫抑製的影響(5]。然而,結核病是更頻繁地診斷說比HSCT受者(124年]。這種差異可能反映了HSCT的免疫重建,特別是細胞免疫,和/或使用氟喹諾酮類原料藥的影響在抗菌預防中性粒細胞減少和附帶anti-mycobacterial功效[119年,124年]。
結核通常被觀察到的延遲並發症HSCT發生超過100天了。早期的演示報告,通常是作為一個神秘的發熱源HSCT後(125年]。病例主要是肺影像學特征與變量,和傳播是記錄很少。香港和台灣的經驗文檔上lobe-predominant疾病提示激活結核病(119年,126年]。在韓國係列中,結節性或multi-lobar領空疾病更為常見沒有區域優勢,符合原發性結核(127年]。
與結核病的症狀應該評估潛在捐助者活動性疾病,不應該捐贈直到結核病已經充分的治療。常規篩查潛在的捐贈者的活動性結核病流行地區結核病還沒有被研究過,但似乎是不必要的。
風險因素
接受同種異體幹細胞移植,特別是與移植無關,似乎是在更高的風險結核分枝杆菌感染比接受自體幹細胞移植(124年- - - - - -126年]。在自體移植,mycobacteriosis由於環境分枝杆菌的風險因素包括影響t細胞功能調節方案,如氟達拉濱,anti-thymocyte球蛋白(ATG),或阿侖單抗128年]。在一些係列中,結核病的發展被發現同種異體t細胞耗竭的相關收據129年]。管理與開發相關的皮質激素明顯的結核病在一個案例中係列(124年]。調節全身輻照也被認為是另一個危險因素(117年,119年,124年]。在多個係列、急性或慢性移植物與宿主病(GvHD)與抑鬱症相關的吞噬和細胞免疫功能是最密切相關的危險因素的發展,結核病(119年,125年,126年,129年]。後牛分枝杆菌BCG疫苗接種,PPD-reactive記憶t細胞從供體轉移到收件人不保護個人痛苦移植物抗宿主病(130年]。
之間沒有相關性被發現特定調節化療方案或GvHD預防方案和結核病的風險。巨細胞病毒激活已經不可靠的報道在合同HSCT患者結核,從而排除相關的分析。新的生物製劑(TNF拮抗劑療法,T -和淋巴球損耗或co-stimulatory封鎖)是結核病額外風險因素。這些代理可以使用作為調節HSCT之前的一部分或作為治療移植物抗宿主病,一個條件與結核病的風險增加有關。有病例報告的結核病患者阿侖單抗作為調節治療的一部分(131年),和一個懷疑但未經證實的肺結核病與利妥昔單抗慢性移植物抗宿主病(132年]。雖然有一些數據HSCT,大多數這些代理與風險增加有關結核病在其他患者群體,可能構成風險增加在HSCT人口(133年,134年]。
預防、診斷和治療
評價LTBI或結核病應該執行在HSCT候選人之前暴露於結核病的曆史(135年]。應該執行篩選接受者從疫區使用結核菌素或幹擾素釋放。之前的化療可能會減少結核菌素反應(136年]。在檢查前患者幹擾素釋放可能是有用的牛分枝杆菌BCG接種疫苗(136年,137年]。使用幹擾素釋放LTBI HSCT患者正在調查中。可用的數據顯示,有很高比例的不確定的測試結果,特別是在移植後第一年(59]。與積極的任何個人結核分枝杆菌特殊技能immunodiagnostic測試應該為活動性疾病評估。
當HSCT之前,確認和治療結核病很少反複出現(117年,124年]。沒有標準化檢查協議存在LTBI HSCT之前。351年的一項多中心研究同種異體幹細胞接受者接受HSCT從土耳其前胸片檢查pre-HSCT篩查策略:1)胸部x線攝影;2)使用與異煙肼治療產後抑鬱症結核菌素> 15毫米;或3)普遍使用異煙肼預防立即之前,收到HSCT後6個月(118年]。HSCT後沒有發生結核病患者給予異煙肼通過強製性的協議或積極的產後抑鬱症。沒有七個病人積極的產後抑鬱症pre-HSCT胸片發現消極的結核病。係列,5 274發達肺結核治療病人。在這五個病人,都有明確的胸片,兩個沒有被產後抑鬱症和三個有結核菌素測試< HSCT前10毫米。
一般來說,它是合理的在流行地區提供經驗基礎上預防暴露或積極的篩檢試驗。測試結果的解釋可能是困難的,因為潛在的疾病或化療前可能會導致皮膚測試無力。這些人值得注意隨訪。這也凸顯了需要更精確的診斷在這個人口。生活牛分枝杆菌BCG疫苗接種禁忌在HSCT受者(138年,139年]。
與病人,診斷結核病常常延遲HSCT受者結核病的非特異性的症狀和體征,往往加劇了低指數低發生率國家的懷疑。所有形式的結核病的診斷應該基於微生物學的評估,包括藥敏數據隔離,隻要有可能。初始治療可能是經驗和基於微觀的抗酸的細菌,臨床懷疑,影像學提示演講或組織學;治療不應該推遲到文化結果可用其他證據是否充分保證幹預(126年]。核酸擴增或雜交技術的使用已不完全評估在這個人口。
結核病患者的死亡率HSCT後據報道,介於0和50% (7]。結核病治療自體移植後通常會很好(124年,125年]。到目前為止,很少有耐多藥結核病例報道HSCT人口(119年,120年]。
總結
1。HSCT受者的結核病風險的大小密切相關的流行病學結核病患者所屬普通人群。同種異體HSCT受者,特別是匹配無關的移植,在結核病的風險高於自體HSCT受者。
2。HSCT後死於或與結核病的風險高(高達50%)。
3所示。評估LTBI或應該執行結核病候選HSCT可能增加風險。應該執行篩選接受者從疫區使用結核菌素或幹擾素釋放。之前的化療可能會減少結核菌素反應。
4所示。結核病HSCT後主要是肺廣泛的影像學特征。結核通常是HSCT的後期並發症發生超過100天了。早期症狀通常包括演講作為神秘的發熱性疾病。
5。急性移植物抗宿主病是一個獨立的危險因素的發展除了結核病免疫抑製的強度。
兒童的特殊考慮
結核病的流行病學兒科移植受者
數據關於結核病在兒科移植受者稀缺;許多研究不包括兒童或成人分開結果沒有報告數據。然而,發表的報告數量很少的情況下從單一機構表明,兒童結核肝移植後的利率非地區從2.4%到3.6%不等高流行地區(140年,141年)在腎移植後8 - 9.7%的利率從高流行地區已報告142年,143年]。同意在成人身上的報道,結核病的發病率低於骨髓移植後觀察說,利率為1.7%在印度的一個回顧性研究報告(144年]。同時發布的估計結核病的發病率是缺乏,這些數據表明,在兒科移植受者結核病的發病率明顯高於一般人群,與風險增加在成人患者出現(54]。結核病發病率隨器官移植的類型和人口的結核病患病率。
兒科結核病
兒科結核病是最常見的原發感染的結果,因此前一個曆史的結核病是經常發現在兒童發展疾病後移植(141年,145年]。結核病因捐獻器官會是不常見的76年]。
孩子們年齡相關性從LTBI疾病進展的風險增加;那些年齡< 5歲,青少年和年輕成年人疾病的風險最高,學齡兒童的最低風險(146年]。免疫抑製進一步增加風險。非常年輕的年齡的孩子,尤其是,發展與肺外結核病更容易出現和傳播形式與成人相比,風險也反映在免疫抑製的存在(147年]。雖然大多數的結核病例報道在兒科肺移植受者,一些病例分析報告的頻率傳播疾病和肺外疾病超過50% (141年- - - - - -144年,148年]。與成年人相比,兒童開發結核病會增加死亡的風險。一個案例係列報道的死亡率在兒科移植開發結核病患者(> 30%141年]。
感染的診斷結核分枝杆菌
根據兒童的年齡,感染源通常是一個感染的成人生活在同一個家庭,使家庭成員的篩選活躍在兒科疾病重要移植候選人(146年]。在一項研究中,80%的兒童開發結核病後肝移植或家庭成員被確定為結核病結核分枝杆菌感染。
篩查兒童感染結核分枝杆菌依賴於接觸史,TST和排除臨床和放射肺結核的症狀和體征。幹擾素釋放最近被包括在國家指導方針在歐洲的一些地區97年,149年,150年]。結核菌素可以受到最近牛分枝杆菌BCG疫苗接種和環境分枝杆菌,它可能是錯誤的-在年幼的孩子和那些免疫抑製。支持這一點,在一個英國情況下係列TST不起化學反應的六個孩子中有5年開發結核肝移植後(141年]。幹擾素釋放不用於本研究。同時也牛分枝杆菌BCG和大多數環境分枝杆菌影響幹擾素釋放的結果,數據對他們的價值在免疫抑製兒童和年輕的孩子們缺乏。研究評估移植候選人中幹擾素釋放日期有排除孩子(62年,63年]。
活動性結核病的診斷也同樣具有挑戰性的兒童由於困難收集標本,paucibacillary疾病的性質和非特異性症狀和體征的可能性增加。在兒科診斷移植受者可能更具挑戰性,因為這些困難可能加劇了免疫抑製和需要侵入性抽樣方法(141年,148年]。最新進展在結核病診斷可能協助這個脆弱人群的診斷;然而,他們迫切需要評估兒童(151年]。
在兒科移植受者預防結核病
識別和治療活動性疾病是重要的家庭成員預防結核病的兒科移植候選人和接受者。雖然免疫抑製治療可能會損害性能測試和幹擾素釋放,這將是審慎的移植與這些測試之前屏幕的孩子。如果他們是積極的,活動性結核病需要排除,如果他們-這可能表明真正的缺乏結核分枝杆菌敏化作用或假陰性結果。認定有LTBI兒童,應考慮異煙肼預防性治療9個月,移植前開始。然而,有人擔心異煙肼預防性治療的肝毒性兒科移植候選人和接受者。Vermaet al。(141年)報告,兩個六個孩子的治療結核病與異煙肼發達isoniazid-induced肝炎,盡管這是解決與劑量減少。缺乏數據困難提出建議;一些機構推薦使用異煙肼預防性化療,而其他人隱瞞或儲備預防性治療兒童風險最高隻有[140年- - - - - -142年]。
總結
1。一些研究報告結核病的發病率在兒科移植受者,孩子在這樣的數量研究非常小;然而,可用的數據是一致的,在成人移植受者。
2。兒科結核有許多獨特的特性,可能會被放大在移植後免疫抑製的孩子,即從感染發展成疾病的風險增加,肺外,包括傳播疾病,或與結核病的死亡風險更高。
3所示。兒科移植候選人的篩選結核分枝杆菌感染和活動性疾病的篩檢的家庭成員是重要的,必須仔細考慮提供異煙肼預防性治療那些被確定為LTBI減少結核病的風險後移植。
4所示。結核菌素或幹擾素釋放或兩者是否仍然懸而未決的首選方法,和使用的是哪一種戰略也將取決於資源的可用性。
發表國家指導方針
評估和管理的指導意見LTBI和結核病說或HSCT受者已在幾個國家生產。隻考慮英語出版物,七個國家指導方針已確定(4,30.,138年,152年- - - - - -155年),其中6與酗酒者和HSCT。一些提供生活指導篩查和已故捐贈人除了LTBI和結核病的篩查與管理。這些出版物來自以下國家或地區:加拿大(152年)、歐洲(153年)、西班牙(30.),英國(154年),美國(4,155年)或全球(138年]。四個專門處理腎移植(4,152年- - - - - -154年),兩個醉鬼一般(4,30.),包括一些對肝髒和肺移植的具體信息,和一個HSCT [138年]。此外,有四個與結核病和移植相關的進一步聲明:一個在一般測試和治療LTBI [156年];更新會議上簡要報道心髒移植(157年];一般的聲明(158年];和審查證據的預防化療/化學預防[31日]。
指導方針和語句迄今為止被稱為“指導方針”,進行了討論和比較LTBI和結核病篩查,建議預防性化療/化學預防和治療方案,和治療結核病及其持續時間。
點的協議
一般有一致性的大部分建議在所有的出版物。有些人比其他人更全麵。所提到的,所有指南建議篩查LTBI和結核病的證據,包括完整的病史和體格檢查,初步評估的一部分,除了HSCT指南(138年這隻推薦篩查可論證的風險。推薦曆史的寬度變化但包括細節種族,出生的國家,最近與結核病接觸史,以前的疾病和治療,一起評估任何額外的風險,比如糖尿病或前往國家的高背景發生率。推薦一個胸部x光,輔以結核菌素和/或幹擾素釋放所有的指導方針。最近的指南(4,138年,154年- - - - - -156年包括幹擾素釋放試驗,有或沒有測試。所有建議篩查移植前,與異煙肼預防性治療LTBI +吡哆醇(維生素B6),監測肝酶和完整的治療活動性結核病。
地區的差異
英國和HSCT指南不給一個分界點進行積極的測試點,測試不可靠先進的慢性腎髒疾病患者或接受免疫抑製治療。積極的測試被認為是有用的,但負麵測試不是因為過於頻繁的假陰性結果。英國指南(154年)推薦使用一個IGRA有或沒有一個TST。HSCT指南(138年)考慮免疫力低下的幹擾素釋放更有用但注意負麵測試不排除LTBI,一點也由美國腎指南(155年]。大多數其他的指南建議的TST截止≥5毫米作為一個積極的結果,但歐洲指南畫一個移植受者之間的區別(≥5毫米)和透析病人(≥10毫米)。西班牙(30.)和美國(4]指南建議重複測試靈敏度增加引發“升壓效應”。
一般來說,所有包括異煙肼單代理,最推薦9個月的治療,除了英國[154年),建議6個月”方案超過6個月異煙肼隻有非常小的額外優勢的成本增加的風險肝炎”(159年]。歐洲和美國說指南(4,153年異煙肼)推薦9個月,但包括一個警告,這可以縮短為6個月。其他方案提出了不同的指導方針包括3個月異煙肼和利福平、利福平僅4 - 6個月,2個月的利福平+吡嗪酰胺(表4)。
英國指南(154年)是獨一無二的試圖量化結核病重新激活的相對風險與發展中重要的肝炎的風險導致的各種方案。作為測試和幹擾素釋放LTBI完全可靠的指標,這可以幫助臨床決定哪些患者應該接受預防性化療/化學預防。
大多數指南建議標準四治療活動性結核病共有6個月non-CNS完全藥物敏感結核病。盡管所有提出的問題藥物利福平和免疫抑製藥物之間的相互作用(表3),西班牙指南(30.)獨自一人在建議避免藥理,除了在傳播疾病和異煙肼耐藥性的可能性是存在的。所有的推薦劑量監測免疫抑製藥物的水平和英國指南(154年)推薦一倍劑量的糖皮質激素的患者服用利福平。利福經常被建議作為替代少利福平,因為它是一個強大的細胞色素P450的誘導物。總結的主要建議在不同的出版物中可以找到表4。
總結
1。有整體協議在大多數建議中發現的七個國家,地區和全球指導方針與三個進一步相關的簡短語句有關篩查LTBI和活動性結核病。
2。與異煙肼預防性治療,異煙肼和利福平或利福平一般推薦移植前如果有LTBI或化學預防的證據是否存在重大風險。
3所示。標準治療建議和一些指南推薦的長期治療活動性結核病。
4所示。要注意血清免疫抑製藥物的使用利福平。
一致的建議
現有的證據關於結核病的預防和治療的優化管理移植受者是有限的。建議在很大程度上取決於這一共識聲明中專家意見和推理來自結核病預防和治療在非移植設置(表1)。這些共識建議旨在指導醫生負責照顧移植受者直到更好的臨床證據。
是篩查潛在的感染結核分枝杆菌推薦給所有移植候選人嗎?
篩查的指標應遵循當地建立結核病在移植受者的頻率。預防性化學療法對結核病事先篩查LTBI可能適合所有移植受者在結核病高發地區(≥100每100000人口;證據水平D)。中等地區結核病發病率(≥20每100000人口或與當地中等地區結核病負擔),所有候選人都應該存在的篩查結核分枝杆菌特定的免疫反應(LTBI最好的可用的代理;證據水平C)。在地區結核病發病率低,決定篩查的移植受者的存在結核分枝杆菌特異性免疫反應LTBI應該包括一個單獨的風險評估。在中心LTBI篩選並不是所有移植接受者候選人執行例行程序,檢查應在候選人至少有一個額外的感染的危險因素結核分枝杆菌,如。最近接觸傳染性結核病患者,結核病的高發國家,移民前未經處理或不夠治療結核的病史或纖維化/鈣化病變在胸部x線攝影與結核病的曆史兼容以前未經治療的患者(證據級別D)。所有的孩子都應該篩選(證據級別D)。
一般來說,所有移植候選人應該詢問之前結核病或結核病接觸史(包括過去的結核菌素或幹擾素釋放)和應該有一個胸部x光照片之前搜索的證據或當前結核病。的異常影像學兼容以前的(如纖維化病變,鈣化淋巴結肉芽腫或,胸膜增厚有或沒有鈣化)或活動性結核病(fibronodular或空泡病變),額外的CT掃描可以提供更具體的信息(證據級別B)。
有不同建議的收件人篩選固體器官或造血幹細胞?
應用相同的建議(證據級別D)。然而,假陰性的風險免疫反應是相當多的人已經使用免疫抑製藥物或者最近對血液學的惡性腫瘤化療後,或慢性腎功能衰竭。
應該篩查潛在的感染結核分枝杆菌由皮膚測試,幹擾素釋放,或都有?
最好的選擇候選人的篩選試驗來檢測LTBI等待說或HSCT尚不清楚,陽性預測值的結核病的發展這個設置在很大程度上是未知的和隨結核病患病率。一般來說,幹擾素釋放和測試都沒有預測的精度高活動性結核病(證據級別B)。直到更多的數據預測能力,測試的選擇應該基於不同的流行地區的相對特異性,物流和成本。幹擾素釋放有一些操作優勢促分裂原控製允許區分無能與non-sensitised個人。測試應該仔細解釋個人與一個已知的曆史上牛分枝杆菌BCG接種疫苗,雖然這種疫苗接種的效果減弱經過一到兩年;幹擾素釋放可以幫助區分由於感染BCG接種疫苗的反應結核分枝杆菌。鑒於幹擾素釋放之間的不和諧的結果和測試在宿主免疫功能不全的幾項研究中,兩者的結合分析可能導致更高的靈敏度如果假消極是一個問題。這種方法在兒童可能特別有用。然而,目前還不清楚是否組合將導致更好的風險評估移植後發展的結核病。潛伏感染的診斷結核分枝杆菌在低流行率設置,專家建議使用QuantiFERON結核病黃金管測試或T-SPOT®。結核病®測試(證據級別D)。如果igra並不可用,結核菌素應該用於篩查LTBI。風險更高的假陰性患者的免疫學檢測結果最近化療或t細胞消耗代理應該考慮。
如果幹擾素釋放用於潛伏感染的診斷結核分枝杆菌,有偏愛QuantiFERON結核病黃金管或T-SPOT®。結核病®測試?
沒有證據可以支持測試診斷LTBI在移植候選人。有一些證據T-SPOT的敏感性增加。結核病®測試在QuantiFERON®結核病黃金管測試在感染艾滋病毒的患者低CD4計數(證據級別C)。
應該使用哪個否決TST和幹擾素釋放潛伏感染的診斷嗎結核分枝杆菌在移植候選人嗎?
等待進一步的證據,幹擾素釋放的否決的診斷LTBI候選人收件人說或HSCT應該用作歐洲製造商推薦的(證據級別D)。≥10毫米的測試結果是常用的作為象征的LTBI non-BCG個人和一般不應接種疫苗需要確認由幹擾素釋放。≥5的測試結果和< 10毫米一個人使用免疫抑製可能被視為可能LTBI沒有BCG疫苗接種,但特異性如此低的截止點往往是窮人由於環境分枝杆菌敏化作用的可能性,而在敏感性可能是邊際收益(40]。
在孩子,切斷≥5毫米推薦,因為它假定積累非特異性交叉反應不太頻繁;然而,波士頓谘詢集團的影響,由於出生時,可能是相當大的。結核菌素和幹擾素釋放都應該在同一時間執行。如果幹擾素釋放的結果是正的,孩子應該接受LTBI一旦排除活動性結核病。如果的結果IGRA負麵,TST硬化≥10毫米的免疫活性的孩子或≥5毫米在免疫力低下的孩子,診斷為LTBI應該假定(證據級別D)。
當測試決定應采取什麼潛伏感染結核分枝杆菌提供了一個積極的測試結果嗎?
所有候選人積極結核菌素或幹擾素釋放試驗結果有針對性的篩選應該接受預防性化療降低結核病風險的發展(“打算測試意圖治療”;證據級別)。
當測試決定應采取什麼潛伏性感染產生不和諧的結果(如。積極的和消極的幹擾素釋放)?
如果有可用的兩個測試結果和不和諧,那麼積極的結果,無論是IGRA或TST、應該用於臨床決策關於預防性化學療法(證據級別D)。這種方法也應該在孩子,是否BCG接種疫苗。的原因接受積極的測試為基礎的療法是假陰性結果測試是常見的;此外,它是不可能證明,真正積極的測試結果是積極的。在個人的曆史牛分枝杆菌接種卡介苗疫苗在過去10年的和積極的測試結果< 15毫米(< 10毫米卡介苗接種是否執行> 10年前),胸片正常,並沒有額外的風險因素,結核菌素可能被視為一個假陽性。扣留的風險預防治療應與病人討論和最後的決定應該由各方同意。Post-transplantation應該警惕高在這種情況下,低閾值進行進一步的診斷。
在哪些情況下應預防性化療對結核病提供移植候選人沒有immunodiagnostic存在負麵結果的測試或immunodiagnostic測試?
在缺乏immunodiagnostic測試或在存在負immunodiagnostic測試的結果,治療結核病的預防應該提出:所有患者纖維化或鈣化病變胸部成像作為以前的結核病的假定的影像學證據誰沒有收到足夠的抗結核化療;個人強烈的暴露,甚至曆史文檔之前積極的結核菌素或幹擾素釋放的結果;個人來自一個發病率非常高的國家(如。≥100每年每100000人口);和任何孩子最近接觸結核病細菌學的確認記錄(證據級別C)。
應該在什麼時候感染結核分枝杆菌會在供體移植?
感染結核分枝杆菌供體的移植可能是相關的風險結核分枝杆菌感染的捐贈和移植的類型。所有的器官捐贈者的活動或處理不當的結核病應考慮感染免疫功能不全的接受者。在肺移植、肺從捐贈者的證據LTBI(基於前積極TST或前/實際IGRA導致沒有活動性結核病)應被視為潛在的傳染性。在多大程度上除了肺移植的器官捐贈者與LTBI增加結核病的風險免疫功能不全的接受者是未知的。然而,器官與可能來源於個人結核分枝杆菌暴露在流行地區可能包含生活結核分枝杆菌(證據級別D)。
都應該從供體移植候選人/被認為是感染了是誰結核分枝杆菌提供預防性治療結核病?
活動性結核病說捐贈應該評估,如果積極的捐贈(證據級別C)排除在外。造血幹細胞是極不可能的海港生活結核分枝杆菌除了與播散性結核病人的收獲(證據級別D)。固體器官捐贈者與LTBI可能包含生活結核分枝杆菌,特別是肺部,但傳播通過其他器官隻有被描述在罕見的情況下。生活捐助者、預防性化療的利益減少的風險結核分枝杆菌傳輸是不確定的。如果LTBI被認為是存在於已故捐贈人,肺移植的收件人應該治療LTBI雖然好處在其他器官接受者可能抵消潛在的毒性(證據級別D)。臨床監測和持續的警惕post-transplantation時期是強製性的。
這對預防化療方案/化學預防是最有效的減少患結核病的風險在受者有正麵的嗎結核分枝杆菌-特定的免疫反應或收到一個人貪汙,被認為是感染結核分枝杆菌嗎?
一些數據存在使用特定方案的選擇基於非藥物毒性因素和交互。在流行地區,治療患者預防性化療/化學預防和積極篩選化驗前臨床結核病免疫抑製導致減少的速度。然而,不同的化療方案的有效性,防止結核病尚未在此設置進行研究。功效在其他人群的最佳臨床證據支持一個預防性化療方案的選擇9 - 12個月的異煙肼(證據級別)的療效,療程超過90%,效率超過60%。另一種選擇的4個月的利福平或結合3個月異煙肼和利福平或rifapentine不能經常推薦移植設置由於藥理免疫抑製藥物的相互作用,但可以考慮如果移植前治療是可能的(證據級別B)。利福平之間的交互和抗凝劑或其他藥物如β-blocking代理經常可以和劑量調整密切監督管理(證據級別C)。
當移植應執行與預防性治療的起始LTBI嗎?
如果無法完成治療LTBI移植之前,它應該如期完成移植後,如果可能的話(證據級別D)。鑒於與鈣調磷酸酶抑製劑相互作用,rifampicin-free方案可能是首選。第一年期間密切監測移植患者,這將使及時發現結核病重新激活。沒有具體的可以建議定期額外的診斷測試,但是新的無法解釋的症狀或體征應及時分析。在此設置中,診斷方法必須針對細菌的直接檢測,和immunodiagnostic測試不是有用的(證據級別C)。
什麼是最佳的移植治療活動性結核病?
所有的活動性結核病的治療應基於分枝杆菌分離株的敏感性測試。在等待這樣的數據,一個標準的日常養生與一個兩個月的起始階段4個毒品組合HRZE緊隨其後的是一個四個月延續階段和H R是推薦給收件人說或HSCT(證據級別B)。延續階段應該延長到7個月在肺結核患者和空化在初始胸片和/或陽性痰文化在2個月的治療這些患者複發的風險更高(證據級別D)。一些專家建議延續期7 - 10個月的中樞神經係統結核病主要是因為利福平、乙胺丁醇減少了中樞神經係統滲透。如果使用利福黴素,拒絕的風險可能增加由於低水平的強的鬆或鈣調磷酸酶抑製劑;因此,類固醇劑量應增加了∼50%,環孢黴素水平,他克莫司和雷帕黴素應仔細監測和劑量相應增加。rifamycin-free方案(H, Z, E或氟喹諾酮類)是不重的結核病例的選擇,以避免與免疫抑製藥物(證據級別C)。
開始為LTBI預防性化學療法的患者應如何遵循有關的時機說還是HSCT ?
接受治療的患者LTBI應該跟進每周評估最初肝酶檢測,在適當的情況下,免疫抑製藥物水平。如果1個月穩定,每月評估可能是足夠的,包括對副作用的治療,肝功能測試。病人的症狀,應該立即允許及時發現藥品不良事件或突破結核病(證據級別D)。
開始治療活動性結核病的患者應如何遵循與嗜酒或HSCT的時機嗎?
下活動性結核病治療被認為是一個相對禁忌症移植在許多中心以外的緊急心髒,肺和肝移植。個人發展嚴重抗結核藥物引起的肝損傷也可能需要緊急移植。一般來說,患者應該至少完成了誘導期(2個月),這是首選,雖然並不總是可能的,完成整個移植前治療結核病(證據級別D)。
結核病的治療移植患者是複雜的,需要多學科的方法。頻繁的監測需要早期診斷的不良事件(包括肝功能測試)和免疫抑製藥物劑量的調整。當潛在的肝毒素的藥物,如H R必須避免或Z,耐多藥結核病治療方案可能是一個選擇。然而,盡管缺乏證據,這些方案推薦治療持續時間2年結核分枝杆菌文化轉換(證據級別D)。
未來的研究方向
研究方向應該解決結核病提高結核病的診斷和治療管理移植受者。
改進的診斷活動性結核病
新一代又一代的自動化核酸擴增檢測,如。愛視寶MTB / RIF測試(美國造父變星,桑尼維爾CA),有可能改善移植患者的結核病的快速診斷。免疫活性的患者結核分枝杆菌愛視寶/ RIF測試有很高的診斷準確性;尤其是抗酸的細菌,患者的痰塗片陽性肺結核(160年,161年]。然而,肺結核的診斷靈敏度大大降低免疫功能不全的患者的艾滋病毒感染和抗酸的杆菌痰塗片陰性肺結核(162年),這種方法的價值的結核病的快速診斷移植患者仍然需要建立。
改進的診斷LTBI在移植候選人和捐助者
雖然幹擾素釋放的預測價值和發展成活動性疾病的結核菌素在免疫活性的研究對象(46,69年,70年移植後其價值預測活動性結核病,各種免疫抑製方案和病原體患病率的影響尚未評估(163年]。當前一代又一代的immunodiagnostic結核病測試是可憐的預測未來的風險因為細菌生活在相對較低的特異性免疫活性的個人,如。捐助者。在免疫功能不全的主機,如移植受者,關心的是更少的與測試特異性,但承認缺乏是測試靈敏度。與結核菌素,幹擾素釋放可能潛在的用於LTBI篩選已故捐贈人改善donor-derived風險評估,但這並未經過正式測試。需要新的診斷方法,允許一個更有針對性的識別病人患結核病的風險。這可能涉及到修改的在體外immunodiagnostic化驗等使用新奇的刺激抗原(15,164年,165年),替代IFN-γ[以外的生物標誌物166年- - - - - -172年),孵化時間的變化173年,174年],讀出係統[9,12,13,175年,176年)或臨床標本,而不是血液(177年- - - - - -179年]。此外,對檢測的LTBI活化和疑似活動性結核病的風險,一個新穎的方法基於全血轉錄簽名可以提供高歧視潛在生物標誌物係統(180年]。雖然這項研究的結果可能導致改善當前immunodiagnostic化驗在一般情況下,它可能是免疫功能低下的患者包括移植受者的特定值。
改進治療
未來的臨床試驗應該單獨地址療法在移植後受者移植候選人和正在接受免疫抑製治療。潛在的改善可以通過新的藥物組合包括小說藥物如diarylquinoline TMC207 [181年),或與免疫增強劑組合(182年,183年]。治療方案的可用性以同樣或更好的效果,需要縮短治療時間和較少的交互與免疫抑製藥物相比,目前的抗結核治療活動性疾病和LTBI可取的。在這兩種情況下,最優選擇的利福黴素還不清楚,因為它需要建立哪些沒有藥理的方案是最有效的。最近三個月的療程,包括異煙肼和rifapentine一周一次已被證明是同樣有效到9個月每日異煙肼治療結核病的預防健康的聯係人(184年]。這種藥物療法需要評估移植的設置。應特別注意肝移植受者可能遭受drug-mediated肝毒性增加。
總結
研究需求包括以下方麵:1)利用快速核酸擴增檢測的診斷活動性結核病在免疫功能低下的患者;2)使用幹擾素釋放在已故捐贈人和需要新的診斷方法更有針對性的識別移植候選人和接受者在患結核病的風險;和3)治療方案需要縮短治療時間,減少與免疫抑製藥物的相互作用。
結論
移植後說或HSCT後結核病是一種罕見的並發症。然而,它有很高的發病率和死亡率及其治療由幾個免疫抑製和抗菌藥物之間的相互作用是複雜的。盡管結核病更頻繁地發生在移植受者與一般人群相比,移植後結核病和普遍遵守的管理統一的指導方針是複雜的,其總體發病率有很大變化,很大程度上取決於當地結核病患病率給定的地理區域。因此,小心risk-adapted篩查和預防化療,以及不斷警惕疾病的早期症狀包括及時的治療,目前最有效的方法預防和結核病移植後的管理。
在此聲明TBNET我們總結的當前知識結核病風險的醉鬼和HSCT後,我們提供了詳細的共識建議最重要的臨床問題相關管理成人和兒童。針對結核病篩查適應當地或個人潛在的風險結核分枝杆菌感染和預防化療患者潛伏感染的證據結核分枝杆菌應該成為標準的照顧所有人接受移植。遵循本文的指導方針將導致顯著減少移植後活動性結核的病例數。
確認
作者姓名和關係如下(部分作者給出了主要貢獻者在括號):d Bumbacea(簡介):肺病學部門,以利亞緊急大學醫院和卡羅爾·戴維拉大學醫學和製藥、布加勒斯特,羅馬尼亞。克裏。艾倫(自然曆史的肺結核感染移植候選人和接受者):部門的傳染病、萊頓、荷蘭萊頓大學醫學中心。f . Eyuboglu:肺疾病部門,Baskent大學醫學院,安卡拉,土耳其。正當菲什曼(特殊考慮在幹細胞移植受者):移植傳染病和破壞宿主程序,馬薩諸塞州綜合醫院、哈佛醫學院波士頓,MA,美國。d . Goletti(未來研究方向):國家傳染病研究所l . Spallanzani意大利羅馬。M.G.關(在實體器官移植受者肺結核的風險):西北大學範伯格醫學院的器官移植,芝加哥,美國。石球瓊斯(兒童特殊考慮):英國倫敦帝國理工學院。b•卡普曼:英國倫敦帝國理工學院。燈光Kotton(預防結核病的移植受者):移植傳染病和破壞宿主程序,馬薩諸塞州綜合醫院、哈佛醫學院、波士頓,MA,美國。c·蘭格(共識建議):臨床傳染病,醫療診所,研究中心Borstel Borstel,德國。 P. Ljungman: Karolinska University Hospital and Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. H. Milburn (Published national guidelines): Dept of Respiratory Medicine, Guy's and St Thomas Hospital, London, UK. M.I. Morris: Division of Infectious Diseases, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA. E. Muller: Groote Schuur Hospital, Cape Town, South Africa. P. Muñoz (Treatment of active tuberculosis in transplant recipients): Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Dept of Medicine, Complutense University of Madrid, Madrid, Spain. A. Nellore: Transplantation Infectious Disease and Compromised Host Program, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. H.L. Rieder: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France, and Institute of Social and Preventive Medicine, University of Zurich, Zurich, Switzerland. U. Sester: Dept of Internal Medicine IV, Saarland University, Homburg, Germany. N. Theodoropoulos: Northwestern University Feinberg School of Medicine, Division of Organ Transplantation, Chicago, IL, USA. D. Wagner: Center of Chronic Immunodeficiency and Dept of Infectious Diseases, University of Freiburg, Freiburg, Germany. M. Sester (Diagnosis of latent infection with結核分枝杆菌在移植候選人、捐贈者和接受者;結論):部門的移植和感染免疫學,薩爾州大學、德國漢堡帽。
腳注
支持聲明
d . Bumbacea撥款支持CNCSIS——UEFISCSU(格蘭特PNII-IDEI 1447/2008)。
感興趣的語句
語句對d . Bumbacea d . Goletti M.G.搜查,p . Mun˜盎司和n Theodoropoulos可以找到www.erj.ersjournals.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2012年1月3日。
- 接受2012年2月28日。
- ©2012人隊
引用
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