肺結核的風險相關的腫瘤壞死因子拮抗劑療法:TBNET共識聲明

我。Solovic,M。Sester,J.J.Gomez-Reino,上半葉令人驚豔,年代。埃勒斯醫生,H.J.米爾本,B。•卡普曼,B。Hellmich,R。林,年代。以下兩,R.S.沃利斯,G。Sotgiu,再見Scholvinck,D。Goletti,摩根大通(J.P.齊薇格,R。一晝夜的,l卡蒙,F。Bartalesi,P。Ravn,一個。Bossink,R。杜阿爾特,C。Erkens,J。克拉克,G.B.Migliori,C。蘭格
歐洲呼吸雜誌 2010年 36: 1185 - 1206; DOI:10.1183/09031936.00028510

文摘

抗腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體或可溶性腫瘤壞死因子受體已成為寶貴的治療慢性炎症性疾病,如風濕性關節炎、炎症性腸病、牛皮癬。人對待TNF拮抗劑在重新激活潛伏感染的風險增加,尤其是肺結核(TB)。

TNF拮抗劑治療後,結核病的相對風險是增加了25倍,根據臨床和所使用的TNF拮抗劑。Interferon-γ釋放化驗,或者作為替代的個體沒有卡介苗疫苗接種史,結核菌素皮膚試驗建議屏幕所有成年候選人TNF拮抗劑治療潛伏感染的存在結核分枝杆菌。

此外,兒科實踐表明,伴隨使用的結核菌素皮膚試驗和一個interferon-γ釋放試驗,有數據不足的孩子推薦一個測試。因此,有針對性的預防化療是強烈推薦給所有患者持久結核分枝杆菌特殊免疫反應接受TNF拮抗劑治療,因為它大大降低了結核病的發病幾率。

這TBNET共識聲明總結當前的知識和專家意見,並提供以證據為基礎的建議減少結核病風險的候選TNF拮抗劑治療。

腫瘤壞死因子(TNF)和腫瘤壞死因子受體介導免疫反應中起著關鍵的作用在急性和慢性炎症1- - - - - -3。在過去的十年中,TNF拮抗劑anti-TNF單克隆抗體的形式或腫瘤壞死因子融合蛋白已經成為一項寶貴的治療慢性炎症性疾病,如類風濕性關節炎、牛皮癬和銀屑病關節炎,強直性脊柱炎,青少年特發性關節炎和炎症性腸病4- - - - - -7。

結核病是一種由感染引起肉芽腫性疾病結核分枝杆菌。大部分的人認為感染結核分枝杆菌永遠不會因患結核病的控製通過宿主的免疫係統8,9。的一個關鍵細胞因子對感染的免疫反應結核分枝杆菌腫瘤壞死因子,也是對肉芽腫的完整性至關重要嗎10。那些正在接受anti-TNF療法增加患結核病的風險。TNF拮抗劑治療後,結核病的相對風險增加1.6的-25.1倍,根據臨床和所使用的TNF拮抗劑4,7,11,12。大多數情況下的結核與腫瘤壞死因子拮抗劑治療發生在靠近與TNF拮抗劑治療起始時間7,13和重新激活潛伏感染結核分枝杆菌顯示了典型的迅速發展。

預防性化學療法可以顯著減少結核病的發病率在潛伏性感染患者,誰被積極的識別結核分枝杆菌特異性免疫反應的結核菌素皮膚試驗或一個在體外interferon-γ釋放試驗(幹擾素釋放)。

迄今為止唯一的前瞻性隊列研究,評價預防結核病的個人經曆的影響TNF拮抗劑療法,個體表現出積極的風險免疫反應在前兩步結核菌素皮膚試驗TNF拮抗劑療法可以顯著減少了9個月異煙肼預防性治療14。然而,這種效應隻有在那些符合預防治療。

介紹了最近,幹擾素釋放潛伏感染的診斷結核分枝杆菌。幹擾素釋放的敏感性檢測的潛伏性感染通常優於結核菌素皮膚試驗15,16最明顯的表現在免疫力低下的個人17。除了少數例外,免疫反應,通過幹擾素釋放不受影響化驗non-tuberculous分枝杆菌的感染。重要的是,引起免疫反應的抗原igra缺席牛結核分枝杆菌卡介苗(BCG)因此igra優越的特異性結核分枝杆菌感染結核菌素皮膚試驗相比,在個人BCG疫苗接種史15,16。幹擾素釋放結果的陽性預測值為結核病的發展相應的優越與結核菌素皮膚試驗18。

因為幹擾素釋放性能優越的潛伏感染的診斷結核分枝杆菌一般來說,國家篩查指南之前在德國TNF拮抗劑治療19和瑞士20.在這種情況下提倡使用幹擾素釋放。然而,幹擾素釋放並不是普遍可用,目前不清楚是否優於結核菌素皮膚試驗在確定個人在結核病風險的TNF拮抗劑治療誰應該提供預防性治療。

有大量不確定性臨床醫生對病人的管理經曆TNF拮抗劑治療和預防結核病的最佳策略。作為目前國際準則不存在於這個話題和臨床決策必須依靠專家意見,本文由一群TBNET共識總結當前的知識後結核病風險的TNF拮抗劑治療和提供證據分級的建議(證據分類模擬)(表1)篩查潛在的感染結核分枝杆菌在個人經曆和預防性化療腫瘤壞死因子拮抗劑療法。

把這個表:
表1 - 描述水平的證據

腫瘤壞死因子和腫瘤壞死因子拮抗劑療法:模式的行動和副作用

TNF生物學

腫瘤壞死因子和腫瘤壞死因子受體免疫細胞激活的重要監管機構,增殖,分化,生存和凋亡1- - - - - -3。腫瘤壞死因子的產生是跨膜蛋白(tmTNF)由一個金屬蛋白酶裂解(TACE)可溶性形式(sTNF)。TNF associates homotrimer,結合細胞表麵TNFR1 TNFR2。TNFR2由sTNF tmTNF但不是完全激活。TNFR1信號通過死域caspase-dependent通路和凋亡。TNFR1和TNFR2也促炎症信號通路21。

腫瘤壞死因子增加巨噬細胞的吞噬能力,增強了殺害細菌細胞的可行性通過活性氮和氧中間體的生成,有效地把幹擾素(IFN) -γ22。中和TNF活動導致重啟分枝杆菌生長在慢性肉芽腫內潛伏性感染23,24。老鼠缺乏腫瘤壞死因子或TNFR過去已經極大地提高了微生物負載和過早屈服疾病所致單核細胞增多性李斯特氏菌,結核分枝杆菌或組織胞漿菌病capsulatum25- - - - - -27。

腫瘤壞死因子刺激生產的趨化因子如CCL2, CCL3,亞蘭,CCL5 CCL8在巨噬細胞和t細胞誘導血管粘附分子如CD54的表達,促進免疫細胞的集中積累感染的網站27,28。這樣,TNF負責肉芽腫的啟動和維護肉芽腫的完整性。在TNF-deficient老鼠感染結核分枝杆菌、肉芽腫形成malorganised延遲,導致低效率的控製感染病灶29日。同樣,中和之後建立肉芽腫的TNF活動結果的結構解體23,24。tmTNF單獨是充分的用於加載早期抗分枝杆菌感染通過調節輔助(Th)的一種細胞因子和趨化因子的表達,但在缺乏sTNF,不足以提供持久anti-mycobacterial保護(圖1)30.,31日。

圖1 -

腫瘤壞死因子(TNF)行為在抗菌和炎症反應的多個步驟結核分枝杆菌感染。答:macrophage-derived TNF充當co-stimulus t細胞。B: T-cell-derived TNF質數mycobactericidal活動的巨噬細胞。C:巨噬細胞和T-cell-derived TNF(連同幹擾素(IFN) -γ和趨化因子)誘導組織招聘和單核細胞積累成高度結構化的肉芽腫。腫瘤壞死因子和IFN-γ也調節t細胞的誘導凋亡過度的炎症反應。D: TNF拮抗劑治療導致肉芽腫分解和分枝杆菌的傳播。複製從10出版商的許可。

TNF一直假定直接參與幹酪樣壞死,因為感染細胞結核分枝杆菌使他們殺死,TNF高度敏感在體外32。此外,治療結核分枝杆菌來華小鼠腫瘤壞死因子重組導致肺部炎症和加速死亡率增加33。然而,腫瘤壞死因子也扮演監管角色在mycobacteria-induced炎症。例如,腫瘤壞死因子可以誘導細胞凋亡在腫瘤壞死因子受體過去軸承細胞從而消除過度的細胞反應24。腫瘤壞死因子還可以充當一個生存因素和可能參與維護巨噬細胞感染部位的可行性。在TNFR p55-knockout老鼠感染鳥型分支杆菌肉芽腫的結構無法維持,特異表達,hyperinflammatory反應會導致過早死亡被感染的老鼠34。腫瘤壞死因子(也是IFN-γ),可能通過誘導一氧化氮合酶的誘導,因此也下調一個加劇了炎症反應,在一定程度上誘導細胞凋亡的效應t細胞35。

因此TNF在宿主對感染中起著至關重要的作用。密切相關的細胞因子,淋巴毒素(LT)α和β,這發生在人類——或者heterotrimers,也有助於anti-mycobacterial granulomagenic活動,但不足以支持肉芽腫形成TNF的缺失36- - - - - -38。另一方麵,LTα3有必要建立適當的肉芽腫的架構,因為,在缺乏LTα嗎3t細胞,不遷移到肉芽腫病變但隻有積聚在血管周的袖口(圖1)24。

腫瘤壞死因子拮抗劑

四個單克隆抗體anti-TNF目前在臨床使用:英夫利昔單抗,adalimumab, golimumab certolizumab pegol (圖2)21,39。英夫利昔單抗人類免疫球蛋白(Ig)由G1和小鼠變量恒定區地區,而adalimumab和golimumab地區都有人類IgG1常數和變量。Certolizumab pegol聚乙二醇,人性化Fab片段。英夫利昔單抗,adalimumab golimumab批準用於治療風濕性關節炎、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎。英夫利昔單抗,adalimumab certolizumab批準用於治療克羅恩病。英夫利昔單抗也批準用於潰瘍性結腸炎,可能在結節病是有效的。Certolizumab也似乎能有效緩解類風濕性關節炎。英夫利昔單抗是由靜脈輸液,產生峰值80μg·毫升的血藥濃度−1。Adalimumab, certolizumab和golimumab是由皮下注射。μg·10毫升的血藥濃度峰值−1已報告adalimumab, 90μg·毫升−1certolizumab和μg·2.5毫升−1golimumab。

圖2 -

結構的腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑。TNFR:腫瘤壞死因子受體;sTNFR:可溶性TNFR;搞笑;免疫球蛋白;馬伯:單克隆抗體。改編自39出版商的許可。

道,是目前唯一的可溶性腫瘤壞死因子受體在臨床使用。它由兩個細胞外領域的人類人類IgG1 TNF-R2融合的Fc片段。它結合三聚物的腫瘤壞死因子和淋巴毒素。道,被批準用於治療風濕性關節炎、銀屑病關節炎、牛皮癬、幼年型類風濕性關節炎和強直性脊柱炎。道,不是對肉芽腫性炎症有效條件如克羅恩氏病或結節病。它是由皮下注射,通常一次或每周兩次,生產1 - 2.4μg·毫升的血藥濃度−1。

結構關係:線索為更好的TNF拮抗劑療法

生物,功效與慢性肉芽腫性炎症和重新激活潛在的效率結核分枝杆菌感染有關。結構和功能差異的TNF拮抗劑可能占他們的這些屬性的差異39。英夫利昔單抗的血濃度峰值多次其他TNF拮抗劑;然而,這一切似乎並未帶來任何獨特的臨床特點。TNF欣然道分離的釋放>綁定2 - 3 h內細胞因子的90%;從英夫利昔單抗TNF是探測不到的離解相同的研究40。然而,在一項研究使用等離子體共振檢查綁定sTNF TNF拮抗劑的親和力,adalimumab和英夫利昔單抗被發現比服用依那西普和certolizumab更有效。道,比英夫利昔單抗結合不太強烈tmTNF,這中和tmTNF certolizumab大信號是雙重的,英夫利昔單抗和adalimumab而道40。據報道Anti-TNF單克隆抗體抑製t細胞活化和細胞因子(包括IFN-γ)表達式,而道,顯示在這方麵減少或沒有影響41- - - - - -43。

幾項研究已經檢查的能力anti-TNF抗體交聯跨膜TNF在TNF-expressing t細胞,從而誘導細胞凋亡。這個活動可以展示在體外使用記者細胞結構,在活的有機體內在克羅恩病病人的腸道的細胞浸潤44- - - - - -48。道,缺少這一活動。腸道中有缺陷的細胞凋亡淋巴細胞被認為是克羅恩病的發病機製的核心。其他研究已經檢查complement-mediated TNF-expressing t細胞的裂解。例如,布魯斯et al。49發現循環效應CD8記憶t細胞的數量減少了英夫利昔單抗治療。

然而,經驗與工廠的腫瘤壞死因子抗體片段certolizumab pegol質疑這些觀察的重要性。隻有一個腫瘤壞死因子結合地區和沒有Fc, certolizumab既不能交聯tmTNF也激活補體,因此,可以在TNF-expressing誘導細胞凋亡和壞死細胞。盡管如此,certolizumab治療克羅恩病是高度有效50,似乎有效地激活結核病(見下文)。這些發現表明,其他屬性,比如綁定貪欲和抑製細胞的激活必須,因此,比誘導細胞死亡更重要。這是符合計算機模擬表明,即使是低水平的sTNF足以控製潛在的感染結核分枝杆菌51。

盡管這些論點,有令人信服的實驗數據的選擇性抑製sTNF,同時保留tmTNF活動,可能是有益的。例如,選擇性抑製劑sTNF有效保護小鼠免受炎症急性肝還保持分枝杆菌感染的免疫力。相比之下,非選擇性抑製sTNF和tmTNF抑製免疫力牛分枝杆菌波士頓谘詢公司和結核分枝杆菌52,53。

總結

總之,TNF對巨噬細胞激活和免疫細胞至關重要招聘肉芽腫。在其缺席,肉芽腫分解,促進分枝杆菌re-growth和傳播。不同的功效TNF拮抗劑對複活的結核肉芽腫疾病與他們的活動。這可能是由於不同的藥物動力學和不同的行動模式。微分誘導細胞凋亡(特別是t細胞)和微分抑製可溶性與所觀察到的差異的跨膜TNF可能會占一些後重新激活結核病治療anti-TNF抗體與可溶性腫瘤壞死因子受體結構。

腫瘤壞死因子拮抗劑治療類風濕性關節炎:曆史,臨床療效與劑量

腫瘤壞死因子被發現的一個關鍵細胞因子在風濕性關節炎的發病機理和其他炎性風濕性疾病。這一發現導致了藥物針對療法的發展首次在炎症風濕性疾病54。今天,所有可用的TNF拮抗劑許可用於治療風濕性關節炎,而他們的審批狀態其他風濕性疾病(不同表2)。

把這個表:
表2 - 腫瘤壞死因子拮抗劑:許可適應症,處方條件和劑量

類風濕性關節炎

類風濕性關節炎是最常見的炎性風濕性疾病的特點是慢性滑膜炎和進步的腐蝕性polyarticular關節損傷。從第一個隨機對照臨床試驗數據在TNF拮抗劑的報道,1994年有明顯改善症狀和體征與安慰劑比較,與英夫利昔單抗治療後55。之後,大量的臨床試驗表明,英夫利昔單抗,道,adalimumab, golimumab不僅和certolizumab改善症狀和體征,和健康相關的生活質量還延遲關節損傷的進展56。TNF拮抗劑作為單藥管理並不明顯優於甲氨蝶呤在控製症狀和體征,但是與傳統相比表現出顯著改善疾病修飾治療風濕病的藥物(DMARD)鑒於DMARD-incomplete與甲氨蝶呤應答患者。因此,建立TNF-α拮抗劑治療類風濕性關節炎是大多數指南推薦患者部分應對至少一個常規DMARD包括甲氨蝶呤(表2)56,57。英夫利昔單抗僅許可與甲氨蝶呤。腫瘤壞死因子拮抗劑的臨床顯著改善結合甲氨蝶呤在大約三分之二的病人。此外,臨床疾病緩解期(即。DAS28得分< 2.6)可以實現高達30%的DMARD-incomplete應答患者和接近50%的DMARD-naive早期類風濕性關節炎患者58。

基於發表的證據59最近,美國風濕病學院推薦使用TNF拮抗劑聯合甲氨蝶呤DMARD-naive早期類風濕性關節炎(疾病持續時間< 3個月)患者高疾病活動和不良預後的標誌,在缺乏治療和局限性57。相比之下,歐洲聯盟對風濕病建議最初與甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎早期由於有利的效益/風險比及其成本效益60。

隨機臨床試驗比較不同TNF阻斷劑的功效尚未報道。然而,沒有一個薈萃分析,包括臨床試驗報道,提供了證據表明TNF拮抗劑明顯優於其他的臨床相關的結果56。

強直性脊柱炎

英夫利昔單抗治療強直性脊柱炎的療效被證實在2002年首次隨機臨床試驗61年。此後,幾個臨床試驗表明,英夫利昔單抗,adalimumab和欄提供重要和持續改進臨床評分,如浴強直性脊柱炎疾病活動指數和浴強直性脊柱炎函數索引,和葡萄膜炎62年,63年。與風濕性關節炎、銀屑病關節炎,關節損傷的影響討論64年,65年。間接比較的臨床試驗沒有展示優越性的TNF拮抗劑在其他症狀和體征的改善(表2)63年。

銀屑病關節炎

英夫利昔單抗在銀屑病關節炎,道,adalimumab和golimumab都有效的關節和皮膚疾病的治療66年。影像學數據表明,服用依那西普和英夫利昔單抗也可以延緩關節損傷的發展(表2)66年。

青少年特發性關節炎

目前,服用依那西普和adalimumab批準用於治療青少年特發性關節炎不完整DMARD應答患者(表2)。重大和持續減少疾病活動在∼60%的患者在關節表現和葡萄膜炎67年,68年。然而,隻有25%的患者獲得緩解,和疾病耀斑發生在∼50%緩解69年。

總結

總之,在類風濕性關節炎TNF拮抗劑不僅改善症狀和體征和健康相關的生活質量,而且還推遲關節損傷的進展。治療強直性脊柱炎,TNF拮抗劑有效軸向的參與和extraarticular表現。在風濕性疾病,現在還沒有證據表明TNF拮抗劑是明顯優於其他。

腫瘤壞死因子拮抗劑治療炎症性腸病:曆史,臨床療效與劑量

目前,三個不同的TNF拮抗劑批準用於治療炎症性腸病。這些都是英夫利昔單抗(克羅恩病和潰瘍性結腸炎)70年- - - - - -72年adalimumab(克羅恩氏病)73年certolizumab pegol(克羅恩氏病,不批準歐盟)(表2)74年,75年。除了英夫利昔單抗,adalimumab certolizumab幾個進一步TNF拮抗劑與golimumab發展成為一個最先進的發展和目前發生在潰瘍性結腸炎III期臨床試驗。

臨床療效之間的不同的腫瘤壞死因子拮抗劑相似誘導反應∼複雜的節段性回腸炎患者的60% (表2)。這首次建立了英夫利昔單抗通過一個裏程碑式的審判效果可以在克羅恩病的患者70年。的被調查者∼40 - 50%可以保持長時間;數年的保養功效在開放標簽跟蹤記錄了一些代理。有趣的是,在病程早期使用TNF拮抗劑(即。前患者接受口服免疫抑製劑咪唑硫嘌呤等對應於一個∼的疾病持續時間中位數2.4年)導致更高水平的功效76年,幾乎70%的節段性回腸炎患者實現corticosteroid-free作為端點1年治療後緩解。這個端點”corticosteroid-free緩解“曆史上第一次定義TNF拮抗劑藥物治療前治療選項(標準治療)沒有能夠誘導corticosteroid-free緩解患者中所占的比例更大。TNF拮抗劑治療是第一個治療導致潰瘍愈合和關閉其他明顯的病變粘膜發炎內鏡就證明了這一點。這被認為早在10周後治療的開始。第一次克羅恩病活動指數之間的相關性和克羅恩病內鏡指數下的嚴重性已經觀察到腫瘤壞死因子拮抗劑療法。

所有腫瘤壞死因子與藥物關閉肛周的,其他的管狀器官。再一次,這是一個新的治療質量沒有達到標準的療法中可用pre-TNF拮抗劑的時代。維護關閉(這是成功∼50%的病例超過1年時間)需要繼續TNF拮抗劑治療。

長期炎症性腸病包括結構性破壞的問題(如。狹窄或管狀器官),導致長期發病率和頻繁的住院和手術。腫瘤壞死因子拮抗劑治療減少了疾病住院和手術率。英夫利昔單抗也被批準用於兒科克羅恩氏病。

不良drug-events由於TNF拮抗劑療法之間的代理是相似的。一些分化在此類事件在炎症性腸病與其他疾病發生的年輕患者的炎症性腸病相比,其他跡象。因此,一些問題不太常見炎症性腸病(如。複活的結核病)而另一些是獨一無二的(如。hepatosplenic淋巴瘤,給出了一種罕見的並發症,發生在英夫利昔單抗結合咪唑硫嘌呤在年輕男性)。克羅恩病似乎是一個條件的外源蛋白的免疫原性可能扮演特定的角色。忽視膿腫,特別是瘺患者的係統,是一個重要的感染性並發症。過去幾年已經變得明顯,許多藥物不良事件與TNF拮抗劑療法可以歸因於co-medication(咪唑硫嘌呤和糖皮質激素)或管理不善的慢性活動性疾病。

總結

總之,三個不同的TNF拮抗劑與臨床療效(英夫利昔單抗,adalimumab和certolizumab pegol)緩解感應和維護的緩解和第四個代理(golimumab)是在先進的臨床開發。療效端點包括粘膜愈合、糖皮質激素緩解自由和瘺閉包。炎症性腸病所需劑量,一般來說,高於風濕性關節炎。英夫利昔單抗是兒科的唯一代理批準用於潰瘍性結腸炎和克羅恩病。

TNF拮抗劑治療牛皮癬:曆史、臨床療效和劑量

各種皮膚細胞的腫瘤壞死因子是一個產品類型和已被證明是促炎症時釋放到皮膚77年。其重要性在炎症性皮膚病已經證明了高水平的腫瘤壞死因子拮抗劑在牛皮癬的有效性78年。雖然牛皮癬最重要的皮膚表明TNF拮抗劑(表2),這些藥物正在開發在其他炎症性皮膚疾病跡象。

牛皮癬

英夫利昔單抗首次報道於2000年在牛皮癬的效用79年。這是一個偶然的觀察清除牛皮癬的患者接受TNF拮抗劑治療克羅恩病共存。從那時起已經有許多報道證實所有的有效性TNF拮抗劑(英夫利昔單抗,服用依那西普和adalimumab)在各種形式的疾病。

英夫利昔單抗用於銀屑病的治療劑量的3 - 10毫克公斤−1現在普遍采用5毫克的劑量·公斤−1感應方案組成的劑量(0,2和6周常規8周注入緊隨其後。輔助治療失敗似乎是最小化由常規而不是斷斷續續的劑量80年。還有一個增加趨勢同時使用英夫利昔單抗的患者低劑量甲氨蝶呤81年為了減少二次失敗的風險,盡管公司缺乏這方麵的證據78年。英夫利昔單抗二次失敗是不可預測的,盡管它似乎與抗核抗體的發展有關82年。英夫利昔單抗是非常有效的,導致75%清除牛皮癬(銀屑病麵積和嚴重程度指數(PASI) 75) > 70%的患者在12周83年。除了改善疾病的慢性斑塊形成,英夫利昔單抗的效用已被證明是普遍在小膿皰性銀屑病係列84年,雖然掌蹠膿皰性銀屑病似乎並未回應,甚至可能被TNF拮抗劑治療沉澱85年。改善指甲疾病已經證明86年。

道,似乎效果低於英夫利昔單抗,盡管它是更方便了病人,因為它可以在家裏進行管理。每周25 - 50毫克的劑量兩次典型的雇員,PASI75 34 - 48%在12周的反應87年。再加藥時間導致PASI75應對增加43 - 57%。道,已被證明是有效的治療牛皮癬的孩子88年兒童和許可使用在英國高達0.8毫克的劑量·公斤−1每周最多50毫克。

Adalimumab似乎把英夫利昔單抗的優點和道,它似乎有類似的功效,英夫利昔單抗,還可以在家管理病人89年,90年。通常使用80毫克0周的誘導方案,其次是40毫克和12周PASI75已報告69 - 80%的反應。

目前有一些數據來指導測序的TNF拮抗劑治療的患者對治療沒有反應(主要失敗)或反應最初然後失去功效(二次失敗),盡管應對一種藥物的失敗沒有出現預測失敗的反應到另一個地方91年,92年。

不利影響TNF拮抗劑治療皮膚疾病的很多相同經驗的其他跡象顯示了本文中其他地方。然而應該提及psoriasis-like罕見的矛盾出現的皮膚損傷患者TNF拮抗劑治療風濕病和胃腸道疾病93年,94年。這些反應的機製,它傾向於解決戒斷的治療後,尚不清楚。然而他們認為牛皮癬不是疾病,而是潛在的結果不同致病的途徑。

皮膚適應症以外的牛皮癬

同時TNF拮抗劑已經被成功運用的標示外的其他皮膚位患化膿性汗腺炎等疾病95年,結節病96年和膿皮病gangrenosum97年,可靠的數據有效性是等待,將取決於正確控製臨床研究。然而,很明顯,隨著時間的推移,這些藥物在皮膚科將擴大的跡象。

總結

總之,英夫利昔單抗,adalimumab和道許可用於治療中度到重度牛皮癬。英夫利昔單抗和adalimumab高效,導致積極的治療反應> 70%的患者牛皮癬。輔助治療失敗似乎是最小化由常規而不是斷斷續續的劑量。

結核病TNF拮抗劑療法後的風險

在加拿大,歐洲和亞洲,結核病在類風濕性關節炎的相對風險範圍2 - 16由於疾病本身和非生物藥物的使用4,98年- - - - - -101年。相比之下,在一項研究來自美國使用非標準化利率協議的比較,沒有發現風險增加11。在風濕性疾病風濕性關節炎這一信息丟失。

腫瘤壞死因子在宿主免疫力是至關重要的結核分枝杆菌和其他細胞內細菌102年。在小鼠模型中,腫瘤壞死因子缺乏對原發性結核分枝杆菌感染的易感性增加29日和實驗消耗之前的小鼠腫瘤壞死因子引起活動性結核病控製結核分枝杆菌感染36,103年,104年。在人類中,治療腫瘤壞死因子拮抗劑granulysin-expressing CD8降低的結果+CCR7−CD45RA+效應記憶t細胞,擾亂保護性免疫的一個組成部分,對細胞內的細菌49。TNF拮抗劑對結核病的影響的臨床研究麵臨著一些挑戰,如結核病率變化明顯的國家和民族,並可能受到潛在的醫療條件(表3)。數據收集已使用的三種策略。在2004年發表的一項研究發現138年結核病例患者TNF拮抗劑,主動向美國食品和藥物管理局報告不良事件報告係統12。英夫利昔單抗所帶來的結核病的風險似乎是道的兩倍。組織胞漿菌病和球孢子菌病的風險也增加了六到七倍。在2006年發表的一項研究發現51結核病例在加拿大風濕性關節炎患者TNF拮抗劑通過大型藥房處方數據庫的搜索105年。英夫利昔單抗所帶來的風險是道的1.3倍。然而,作者處方用於異煙肼作為結核病的指示器,因此,可能更進一步的潛伏性感染結核分枝杆菌作為結核病108年,109年。另一項研究從BIOBADASER(西班牙語注冊風濕性疾病的生物治療的不良事件)注冊報道活動性結核病的風險沒有顯著不同帶來的所有三個TNF antagonits;趨勢率上升2倍指出英夫利昔單抗,但這項研究是有限的統計力量14。最近的一項研究發現69年結核病例前瞻性通過法國比注冊表106年。性別和年齡調整結核病發病率是1.17每1000 patient-yrs,是普通人群的12.2倍。幾乎所有的過度風險是由於英夫利昔單抗(標準化發病率比(先生)18.6,95% CI 13.4 - -25.8)和adalimumab(爵士29.3,95%可信區間20.2 - -42.4),而不是服用依那西普(爵士1.8,95%可信區間0.7 - -4.3)。達成的一個類似的結論是葡萄牙生物製劑注冊表13結核病例的研究發現結核病風險anti-TNF抗體與道十二倍大於110年。在最近的研究由英國風濕病學學會生物製劑登記,結核病的發病率在接受TNF拮抗劑治療類風濕性關節炎患者在接受英夫利昔單抗的患者高出三到四倍,adalimumab比接收道110年。這些研究表明,抗體adalimumab和英夫利昔單抗結核病的發病幾率高於可溶性腫瘤壞死因子受體相關的治療效果與克羅恩病的慢性肉芽腫性炎症。它不與其他mycobacterioses的風險,這類藥物似乎是相似的12,112年。

把這個表:
表3 - 活動性結核病的風險在不同的研究用TNF拮抗劑治療患有風濕性疾病

大部分的活動性結核病病例患者腫瘤壞死因子拮抗劑將重新激活潛伏感染結核分枝杆菌。結核病患者的治療與腫瘤壞死因子拮抗劑療法通常發展迅速,經常傳播。最有效的方式,以避免重新激活潛伏性感染的治療。許多國家產生國家指導方針來應對潛在的感染結核分枝杆菌之前與TNF拮抗劑治療20.,113年- - - - - -118年,顯著差異有關的使用和解釋結核菌素皮膚試驗,幹擾素釋放和預防性治療的適應症。潛伏感染的診斷結核分枝杆菌傳統上基於結核菌素皮膚試驗積極性沒有明顯的結核病。皮膚測試類風濕性關節炎患者的低靈敏度119年之前,可能是假陽性患者接種卡介苗或之前敏化作用造成環境分枝杆菌感染。因此,皮膚測試結果必須被預先測試引起的感染風險結核分枝杆菌和激活的風險考慮在內。積極的結核菌素皮膚試驗在人口結核病是或已經非常事件應該被視為積極的,不管之前的曆史BCG接種疫苗。相反,它可能很難排除潛在的感染結核分枝杆菌地區結核病發病率很低,但之前BCG疫苗接種的患病率高。提出了幹擾素釋放結核菌素皮膚試驗作為一種替代方法120年。幹擾素釋放的陽性預測值為結核病的發展很可能比積極的皮膚試驗,但陰性預測價值尚不清楚。

明確的建議隻使用幹擾素釋放作為測試潛伏結核感染診斷方法不能使更多的臨床前數據在預測結核病變得可用。

一些患者已經開發出結核病接受英夫利昔單抗後盡管負初始皮膚測試結果121年。盡管負麵immunodiagnostic測試的結果,醫生之前應該仔細問題TNF拮抗劑治療候選人關於結核病。胸片可能有助於識別之前結核的影像學證據和當前結核病等患者的跡象。因此,當表示,適當的細菌學的考試,如果結核分枝杆菌是孤立的,由快速藥敏測試方法(液體培養或分子測試)是必不可少的診斷程序,以防止疾病進展和傳播。標準4個毒品治療結核病應該很快就開始在所有情況下疑似或記錄活動性結核病。

總結

總之,活動性結核病的風險增加了類風濕性關節炎。腫瘤壞死因子拮抗劑治療進一步增加風險的背景和其他慢性炎性關節病。複活的潛伏性感染結核分枝杆菌是致病的途徑在大多數活躍的結核病例慢性炎性關節病。結核菌素皮膚試驗和預防性治療是成功的方案,以防止複活的結核病患者的慢性炎症風濕性疾病(證據級別C)。類似的證據缺乏關於幹擾素釋放。

IMMUNODIAGNOSTICS確定個人發展中結核病免疫生物的風險

感染結核分枝杆菌引發強烈Th1-type細胞免疫反應8,122年,123年。因為它目前無法直接識別結節杆菌從人潛伏性感染結核分枝杆菌,細胞免疫反應的存在作為唯一的診斷措施評估之前接觸和未來患結核病的風險122年,124年。兩個測試原則是目前檢測特定的免疫。結核菌素皮膚試驗已經使用了超過一個世紀125年和抒發dth反應後當地皮內應用純蛋白衍生物(產後抑鬱症),一個無菌上層清液的提取結核分枝杆菌文化過濾。結核菌素皮膚試驗的最大直徑毫米硬化橫向的長軸臂測量後48 - 72 h抗原注入。測量的可靠性可能會提高使用“圓珠筆技巧”126年。最近,在體外測試來檢測特定細胞介導的免疫反應結核分枝杆菌開發和實施臨床常規共享許多皮膚測試的基本原則,然而有許多運營優勢和優越的診斷準確性。當執行在體外測試,外周血細胞與特定抗原刺激。效應t細胞識別這些抗原快速激活和分泌多種細胞因子刺激後數小時內。作為特定的細胞因子IFN-γ是一個很好的標誌t細胞的活化,並已被廣泛用於檢測結核分枝杆菌特殊反應,這些化驗稱為幹擾素釋放127年。血液細胞的比例釋放IFN-γ可能決定使用一個酶聯immunospot有關酶聯免疫斑點)(化驗128年,129年或IFN-γ釋放到上清液的數量可能量化使用ELISA130年。有關酶聯免疫斑點作為商業測試可用於兩種格式(T-SPOT。結核病;英國牛津Immunotec牛津和ELISA QuantiFERON結核病黃金管;Cellestis有限公司、卡內基、澳大利亞)。另外,IFN-γ可能積累細胞,使用流式細胞儀檢測131年- - - - - -134年。增加特異性的幹擾素釋放結核菌素皮膚試驗導致鑒定的基因片段(地區的差異(RD) 1或11)結核分枝杆菌沒有在所有BCG和大多數環境分枝杆菌菌株包括m . avium複雜的127年,135年,136年。其中,早期分泌抗原具體目標6、文化濾液protein-10, RD1-derived,或TB7.7 (RD11-derived)用於商用化驗最內部的化驗,引起強烈的Th1型免疫反應。因此,當作為刺激,具體對這些抗原的t細胞反應是一個更具體的標誌結核分枝杆菌感染比積極的結核菌素皮膚試驗129年,137年的頻率,從而減少假陽性皮膚測試結果的總量作為分母個人。這在體外化驗也一直在研究的方法來提高靈敏度比皮膚測試。這是特別的相關性在免疫抑製藥物治療免疫功能低下的患者,在皮膚測試的固有問題可能被錯誤的負麵134年,138年。有趣的是,研究和之間的增益靈敏度變化依賴於免疫抑製和整體水平在體外分析,應用,ELISPOT-based化驗似乎更高的靈敏度在免疫功能低下的患者相比,研究用ELISA16,139年。作為一個操作的優勢在體外化驗在免疫功能低下的患者是特殊的意義,不僅是伴隨著特定的刺激反應消極的控製,允許評估非特異性背景反應性,但也有絲分裂原刺激作為積極控製評估一般t細胞反應。雖然正式得分為“不確定的結果”,減少促分裂原反應對免疫抑製藥物治療的病人可能被解釋為一個有意義的測量來評估整體免疫抑製的程度。因此,與皮膚測試,在體外測試可以區分正確與無力的負麵反應。結核菌素皮膚試驗,考慮到明顯的優勢在體外分析評估了他們評估證據之前感染的能力結核分枝杆菌在這兩種免疫活性的個人以及免疫缺陷患者,,現在在許多國家獲得臨床使用的許可137年,140年- - - - - -142年。然而,迄今為止,沒有blood-based測試允許區分活動性結核病從潛伏性感染或治愈疾病。

患者免疫介導的炎症性疾病的候選免疫抑製和免疫調節藥物,增加患結核病複活,和結核菌素皮膚試驗結果在這些患者很容易被錯誤的負麵,橫斷麵和隊列研究已經進行評估使用幹擾素釋放作為臨床價值的替代皮膚測試。的開創性研究的主要結果總結分析了幹擾素釋放的一致性和結核菌素皮膚試驗篩選潛在的感染結核分枝杆菌在患者的免疫介導的炎症性疾病表4132年,143年- - - - - -149年,150年- - - - - -154年。一般來說,幹擾素釋放和結核菌素皮膚試驗對應的結果不佳,雖然協議是在較低的國家結核患病率和BCG疫苗接種覆蓋率低148年。符合增加幹擾素釋放敏感性和特異性免疫力低下的個人,分別陽性免疫反應更經常與幹擾素釋放觀察結核菌素皮膚試驗,特別是在未接種疫苗的人群,和積極的幹擾素釋放反應更與潛伏感染的危險因素密切相關結核分枝杆菌。此外,利率的不確定的結果是相當低(0 - 10.3%)(表4)。一個重要的發現是,高達50%的幹擾素釋放由皮膚試驗陽性患者實際上是錯過了。在臨床免疫診斷潛在的感染結核分枝杆菌執行確定個人發展中結核病的風險。然而,到目前為止,幹擾素釋放反應的陽性預測值為結核病的發展候選人接受治療與腫瘤壞死因子拮抗劑尚不清楚。一項研究個體與低流行地區的艾滋病毒感染結核病顯示陰性預測價值很高的幹擾素釋放免疫功能不全的患者155年。目前尚不清楚,是否個人-幹擾素釋放結果和病史的結核病或成像研究結果暗示過去的結核病患者或患者恢複幹擾素釋放結果運行降低結核病的風險比那些持續積極的幹擾素釋放的結果。此外,它是一個有爭議的話題是否幹擾素釋放試驗也可能優於結核菌素皮膚試驗篩查的患者已經收到TNF拮抗劑,作為研究結果不同從一個到另一個地方42,144年,148年。因此,建議支持使用幹擾素釋放對結核菌素皮膚試驗來評估候選人的可能發展為結核病的治療與TNF拮抗劑是基於潛在優勢確定潛伏性感染。雖然這似乎是合理的,它不能被視為公司的證據,直到不同immunodiagnostic試驗的陽性預測值進行比較在這些病人。

把這個表:
表4 - 總結研究的一致性分析interferon-γ釋放化驗(幹擾素釋放)和結核菌素皮試(TST)篩查患者的肺結核感染的慢性免疫介導的炎症性疾病(醯亞氨)

總結

總之,結核菌素皮膚試驗措施對產後抑鬱症細胞介導免疫。由於其特異性差,結核菌素皮膚試驗是評估潛伏感染的證據不足結核分枝杆菌在總量作為分母病人和患者這低檢測前肺結核感染的風險。幹擾素釋放是在體外測試依賴的快速生產IFN-γ循環單核細胞的反應更具體的檢測抗原結核分枝杆菌感染比產後抑鬱症。幹擾素釋放試驗免疫介導的炎性疾病患者是可行的因為很強的相關性與結核病的風險因素和低比例的不確定的結果。還需要進一步的縱向研究來估計IGRA-based後發展為結核病的風險和/或結核菌素皮膚基於潛伏感染的診斷結核分枝杆菌在接受治療的患者腫瘤壞死因子拮抗劑。

預防性化學療法

盡管adalimumab和英夫利昔單抗共享一個更高的發展從潛伏性感染結核病的風險比可溶性腫瘤壞死因子受體12,14,105年- - - - - -107年在任何情況下,預防性治療是必要的。可用的證據從一個精心組裝基於寄存器的觀察性研究從西班牙使用的9個月與異煙肼預防性治療的人從結核菌素皮膚試驗結果可能會感染結核分枝杆菌表明,減少風險可能高達80%,如果堅持方案可以保證。

一般預防治療的指示是理想情況下基於量化信息的結核病的風險的一個風險因素相對於人口在各方麵都很相似,除了這個因素的存在。因為結核病隻會發展的人中間是潛伏性感染結核分枝杆菌,參照人口必須潛伏感染結核分枝杆菌。因為這無法衡量與當前工具,代理的測量是一個積極的結核菌素皮膚試驗或積極的幹擾素釋放試驗124年。然而,對於決定推薦抗菌療法預防結核病,了解結核菌素皮膚試驗或幹擾素釋放轉換的時機是非常有用的結核病的發展風險較低(每1000 person-yrs)發病率的感染結核分枝杆菌> 7歲之前發生在其他方麵都很健康的人156年。

研究評估等TNF拮抗劑相比的相對風險標準的人口目前還無法獲知。TNF拮抗劑中常用的患者不同於一般人群的人口學特征和條件往往複雜的並發症或其他藥物本身增加結核病的風險比一般人群4,101年。這直接比較的發病率呈現無效如果目的是隔離的貢獻TNF拮抗劑發病率。

鑒於TNF的關鍵作用在結核病的發病機製,它不應該奇怪,任何TNF拮抗劑治療可能增加的風險發展從一個已存在的潛伏性感染結核分枝杆菌結核病臨床表現。然而,相對風險的4類風濕性關節炎患者接受任何來自整個類的化合物相比,那些沒有接受,然而,在瑞典相當溫和的全麵研究4。

結核病風險的差異類型的腫瘤壞死因子拮抗劑

流行病學更有意義,盡管剩下的方法論問題,內部類比較,評估的相對影響結核發病率類型的化合物。發病率比在治療的前90天(排除重複最近的感染),大約是9倍在我們的病人39。然而,得出明確結論的風險差異仍然是潛在的偏見,因為條件不同的兩個代理規定優先。

一般標準定義表明預防性化療

客觀策略定義病人類別來說,預防治療通常應考慮將剩下的終生風險相對於預期毒性的幹預,如。孩子比成人更大的終生風險和容忍藥物更好。

第二個考慮問題的成年人。其中,保證預防性化學療法的關鍵閾值相對風險相比,殘疾人長期感染(不推薦預防性化學療法作為一個例程)應該被定義。這似乎是普遍缺乏相關的語句和立場文件。美國胸腔協會建議的人最近收購了感染預防性化療在任何年齡157年英國胸一樣的社會158年。的相對風險發展為結核病在最近感染者∼10倍增加相比,在一個人與一個長期存在的感染。隱式和顯式,等於或更強的患者危險因素(矽肺纖維化病變,糖尿病患者,感染艾滋病毒,等)。因此有資格獲得預防化療不論他們的年齡。患者較弱,但公認的危險因素(如吸煙或減持)通常不考慮預防性化療,雖然美國胸科學會在這個問題上仍然是模棱兩可的157年。

後果預防性化療患者中腫瘤壞死因子拮抗劑

沒有適當的設計,以人群為基礎的研究展示了一個相對風險的結核病患者中超過10道,即使對照組普通人群。預防治療的指示可溶性腫瘤壞死因子融合蛋白是這樣,與其他風險因素相比,顯然是需要預防性治療,更令人信服。然而,應該差分析39TNF拮抗劑成立的兩個主要的類,然後單克隆抗體類TNF拮抗劑導致相對風險較高的發展從潛伏性感染活動性結核病患者比獲得可溶性receptor-based化合物。

此外,考慮到病人的人口接收TNF拮抗劑通常有一個潛在的風險,提升與一般人群相比,患者開始治療腫瘤壞死因子拮抗劑強烈考慮預防性化學療法。

類型和持續時間預防性化學療法的人用TNF拮抗劑治療

沒有臨床試驗證據但信息仔細觀察研究已經確定的有效性進行預防性化學療法在這個人口14,115年。實施後,在這項研究中從西班牙官方建議開異煙肼預防性治療9個月,結核病的發病率降低了80%相比時期之前的建議。然而,減少風險非常大的置信區間,因為小數量的事件14。提出了擔心TNF拮抗劑治療可能導致免疫重建綜合征患者中觀察到類似的抗逆轉錄病毒治療159年,160年。現在還不知道到什麼程度,是否這樣的觀察應該與預防性化療影響治療決策。

總結

總之,實現當地的準則為背景來處理潛在的感染結核分枝杆菌開始前TNF拮抗劑治療期間顯著減少活動結核病例的數量(證據級別C)。治療潛伏性感染結核分枝杆菌9個月,300毫克的異煙肼每日推薦,大部分的國家指導方針和美國疾病控製和預防中心。在這種情況下,延遲TNF拮抗劑4周的開始(證據級別D)是一個安全的方法。

兒童的特殊考慮

越來越多的孩子被成功使用TNF拮抗劑治療,主要為幼年特發性關節炎和克羅恩氏病,我們也獲得了更多的經驗對於藥物不良事件與他們使用的頻率161年。成年人有令人信服的證據的增加率的結核病,這已被翻譯成類似的擔憂,相信同樣的孩子的危險是真實的。然而,這不是證實有關科學出版物,有一個獨特的兒童缺乏良好的監測數據,與成年人不同,藥物不良事件和長期TNF拮抗劑治療的感染風險。

大多數證據積累了道的使用,這已經證明青少年特發性關節炎的功效。最初的試驗沒有發現結核病例記錄162年和最近的長期隨訪證實,極少數病例發生。最大的,一個德國注冊的504個孩子跟著> 1年163年,以及荷蘭注冊中心的146名兒童4歲164年美國一項研究,研究了69名兒童,其中26 8-yr跟進完成165年透露,隻有兩個孩子開發結核病道。一個9-yr-old女性從英國發達的肺結核化膿性關節炎166年,另一個是9-yr-old從荷蘭女性最初收到道,然後英夫利昔單抗後,她於肺外結核病167年。甚至有更少的公布的數據對於使用英夫利昔單抗在青少年特發性關節炎和炎症性腸病168年,169年,然而,隻有一個孩子的案例開發結核病在英夫利昔單抗為幼年特發性關節炎170年。Adaluzimab abatacept迄今隻包括試驗與< 200名兒童和青少年特發性關節炎,但他們相對較短的後續。沒有結核病例報道171年。現有的數據支持一個清晰的區別在成人和兒童患結核病的風險誰接收TNF拮抗劑療法在工業化國家。這可能源於潛伏感染的患病率較低結核分枝杆菌在這些兒童與成年人相比,而不是因為他們不太可能重新激活結核分枝杆菌在哪裏現在。因為他們被視為低風險,孩子們並不總是潛伏感染篩查結核分枝杆菌之前著手TNF拮抗劑治療。

診斷結核病/潛在的感染結核分枝杆菌在兒童

結核病的診斷在任何孩子是困難的,由於小學兒童結核病的本質,缺乏細菌和大多數孩子無法產生痰172年。使用積極的結核菌素皮膚試驗作為潛伏性感染的診斷標記在年幼的孩子是不可靠的,因為可能的幹擾最近BCG免疫和更高比例的無力在年幼的孩子,即使不接受免疫抑製治療。目前的數據表明,幹擾素釋放可能是更準確的診斷潛伏性感染在兒童皮膚試驗。他們這樣做,然而,似乎在孩子表現相對較差(最近)活動性疾病。而且有數據的可靠性不足IGRA < 2歲的兒童時代173年- - - - - -175年。

Immunodiagnostic在免疫抑製孩子的表現

在過去的十年中我們得知,遺傳缺陷在t細胞介導的免疫途徑實施發展中分枝杆菌疾病的風險更高172年是罕見的,但這樣的缺陷。結核菌素皮膚試驗認可是不可靠等如果有免疫抑製可能與皮質類固醇治療或在兒童麻疹、水痘或艾滋病毒感染。最近研究評估的性能更新immunodiagnostics免疫抑製兒童感染艾滋病病毒的兒童高發病率進行設置,這可以說是最適當的模型對兒童接受TNF拮抗劑或代表在歐洲的潛伏性感染。

最近的一項研究表明,QuantiFERON結核病黃金管試驗(Cellestis有限公司)不提供一個決定性的結果,大部分的孩子各種小學和獲得性免疫缺陷,包括兒童治療auto-inflammmatory紊亂176年。

當前實踐

目前沒有發表(國米)國家結核病篩查指南孩子走上TNF拮抗劑治療。然而,大多數機構開發了當地的協議,通常是模仿成人的指導方針。

總結

總之,似乎有一個較小的風險發展中分枝杆菌病TNF拮抗劑治療的兒童比成年人,最有可能解釋為潛伏感染的事實結核分枝杆菌成年人之間更為普遍的國家,這些療法。風險評估的基礎上,原產國,結核病接觸,旅行史和年齡,仍然是診斷感染的重要基石結核分枝杆菌在孩子。結合結核菌素皮膚試驗和幹擾素釋放的結果可能產生更準確的信息,雖然目前沒有驗證“係統”用於兒童和在此年齡似乎是一個重要的糊塗。當前可用的兒科缺乏信息,必須收集數據,和一個國際努力朝這個方向肯定會導致更好的理解和更多的知識。

發表國家指導方針

自識別的風險增加重新激活結核與腫瘤壞死因子拮抗劑治療炎性疾病,指導臨床醫生已經在幾個國家生產。本指南已采取各種形式從全麵的證據為基礎的指導方針(英國)簡短的語句(美國)建議的實踐。8這樣的聲明或指南,發表在2003年至2009年之間,已確定和風險影響因素進行了討論和比較,潛伏感染的定義結核分枝杆菌,有資格申請預防化療和推薦方案,和時間延遲畢業典禮之前TNF拮抗劑治療。這些出版物來自以下國家:法國116年、德國177年、愛爾蘭117年、葡萄牙107年、西班牙([115])中概述,瑞士20.、英國113年和美國114年。此外,其他國家指導方針最近可用在英語語言中,如。在丹麥。

法國出版響應初步共識指南第四闡述了靶向治療進展的會議在2002年178年,是基於提議由一個多學科法國合作集團於2002年出版179年。西班牙的文件在2003年和2005年出版7,115年大綱最初提出的措施在2002年由西班牙疾病社會和西班牙衛生當局。以後在線指南已經成為在西班牙180年。瑞士的建議是多學科研討會的結果,支持最近的一篇文章中回顧之前的跡象和警告在炎症性腸病的患者使用TNF拮抗劑181年。美國出版不是方針但是一係列九建議和指的是更廣泛的美國胸科學會潛伏感染的結核菌素試驗和治療指南結核分枝杆菌和結核病。總結的主要建議在不同的出版物和TBNET共識聲明中可以找到表5。

把這個表:
表5 - 比較推薦發表的國家指導方針和這個TBNET共識聲明

點的協議

所有的指導方針建議每個病人考慮TNF拮抗劑治療應該篩查潛在感染的證據結核分枝杆菌或結核。一個完整的病史和體格檢查應初步評估的一部分。這應該包括詳細的種族,出生的國家,最近結核病接觸史,以前的結核病和治療,連同任何額外風險,如濫用藥物。所有的病人都應該有一個胸片結核菌素皮膚試驗或幹擾素釋放為潛伏性感染的證據調查。幾個文件強調,即使有消極的結核菌素皮膚試驗或幹擾素釋放,過去的接觸或未經治療結核病的曆史應該表明預防性治療。所有推薦治療活動性結核病的全過程,現在和預防性化療時潛在的感染結核分枝杆菌是診斷。保持警惕的重要性對結核病的患者腫瘤壞死因子拮抗劑治療強調,即使在一個完整的預防治療已經完成。

地區的差異

潛伏感染的診斷指南結核分枝杆菌和建議預防性化療方案不同國家之間並不總是一致的。大多數指南除來自瑞士和德國推薦篩查的結核菌素皮膚試驗。瑞士建議使用任何兩個商用幹擾素釋放試驗,而不是由Sellam基於證據的結核菌素皮膚試驗et al。182年。德國指南建議使用隻有當結核菌素皮膚試驗證明暴露於傳染病情況不支持積極的幹擾素釋放。葡萄牙的指導方針將更新和預計的位置幹擾素釋放試驗將包括第一次。英國國家臨床優化研究所將出版的循證評價幹擾素釋放試驗在2010年底pre-TNF拮抗劑治療。

結核菌素皮膚試驗結果的解釋取決於不同的截止測量皮內試驗定義積極性,對病人的免疫狀態和潛伏感染的可能性結核分枝杆菌基於之前的接觸(表5)。一些指導方針建議重複結核菌素皮膚測試,增加測試靈敏度。葡萄牙指南建議啟動任何免疫抑製治療前的皮膚測試,然後重複篩選之前TNF拮抗劑治療。免疫抑製被定義為建立疾病,或用糖皮質激素治療> 10 mg·−1、甲氨蝶呤、環孢黴素、硫唑嘌呤、leflunomide或環磷酰胺。

有推薦的預防治療方案的變化(表5)。特別是法國的準則是唯一包括利福平+吡嗪酰胺作為一種可能的組合方案(表5)。然而,大多數國家不再使用這種組合由於嚴重的藥物引起的肝損傷的發生率較高183年。進一步的變化被發現的時間建議預防性化學療法和治療活動性疾病與TNF拮抗劑在開始治療之前,從預防治療開始後的3周完成,2個月後開始治療治療完成治療。法國指南推薦長期預防治療也是獨一無二的。如果使用TNF拮抗劑治療活動性疾病的治療完成後。英國的指導方針可能是最全麵和覆蓋不同的臨床情況。獨特的這些指導方針試圖量化風險的重新激活結核病和藥物引起的肝炎。此外,根據英國指導那些以前治療結核病應繼續被監控每隔不到三在TNF拮抗劑治療。

總結

總之,所有八個國家指導方針認為每個病人考慮TNF拮抗劑治療應該篩查結核病的證據,而缺席的潛伏性感染。調查應包括胸片結核菌素皮膚試驗或幹擾素釋放。重大的曆史過去的接觸或未經治療的結核病應表明預防性化學療法即使測試潛伏性感染是負的。推薦預防性化療方案各不相同,包括與異煙肼6到9個月,3個月的利福平+異煙肼,利福平的4個月。有變化的期間建議預防性化療開始前和治療活動性疾病TNF拮抗劑治療。

一致的建議

當前可用的證據最好的管理,防止結核病患者TNF拮抗劑療法是有限的。本文中的建議總結代表達成共識發表的證據(見證據水平表1)和專家意見指導醫生結核病的風險評估和預防結核病患者結核分枝杆菌特定的免疫反應是候選人與TNF拮抗劑治療。這些建議應當有效,直到進一步的臨床證據。

誰應該篩查潛在的感染結核分枝杆菌之前用單克隆抗體治療腫瘤壞死因子?

基於抗體的anti-TNF療法之前所有候選人應該存在的篩查結核分枝杆菌特定的免疫反應(最好的可用代理潛在的感染結核分枝杆菌;證據水平C)。所有候選人TNF拮抗劑療法應該詢問之前結核病或結核病接觸史和應該有一個胸部x光照片之前搜索的證據或活動性結核病。

是人與可溶性TNF receptor-based拮抗劑積極接受治療結核分枝杆菌特殊的免疫反應也增加患結核病的風險?

結核病風險的增加與積極的成年人結核分枝杆菌特定的免疫反應(潛在的感染結核分枝杆菌)用依那西普進行治療,腫瘤壞死因子受體融合蛋白。然而,這患結核病的風險(鑒於潛伏性感染)已被證明是更低的相比,這些人患有潛在的感染結核分枝杆菌他正在用單克隆抗體治療腫瘤壞死因子(證據級別C)。

與結核病的預防治療應建議對所有候選人進行TNF拮抗劑療法結核分枝杆菌特殊免疫反應(潛在的感染結核分枝杆菌)?

預防性化學療法對結核病應該提供給所有個人經曆TNF拮抗劑治療之前,患者包括接收道,在潛伏感染的證據結核分枝杆菌(證據級別C)。

不同的管理建議根據不同基礎疾病?

潛伏性感染篩查和預防化療對結核病不應該不同患者不同的潛在疾病(類風濕性關節炎、牛皮癬或炎症性腸病)誰是候選人TNF拮抗劑療法(證據級別D)。

應該潛伏性感染結核分枝杆菌診斷根據結核菌素皮膚測試、幹擾素釋放測試還是兩個?

一般來說,幹擾素釋放是優於結核菌素皮膚試驗在檢測anti-mycobacterial免疫反應在免疫力低下的個人。此外,有絲分裂原控製幹擾素釋放給一個優勢的結核菌素皮膚試驗可用於歧視無力和真正的negative-antigen之間特定的免疫反應。然而,唯一可用的證據是一個積極的結果在一個兩步結核菌素皮膚試驗預測結核病的發展個人經曆TNF拮抗劑療法。幹擾素釋放尚未評估在這種情況下,證據是間接的。

在這個階段,選擇immunodiagnostic測試發現潛伏性感染結核分枝杆菌之前TNF拮抗劑治療尚不清楚。發表的臨床證據支持兩步結核菌素皮試當專家意見表明,幹擾素釋放優於結核菌素皮膚試驗在確定個人患結核病的風險。

的診斷結核分枝杆菌特定的免疫反應(潛在的感染結核分枝杆菌)專家意見建議使用黃金管測試或T-SPOT QuantiFERON結核病。結核病測試(牛津Immunotech),或作為替代,結核菌素皮膚試驗個體沒有BCG疫苗接種史。

此外,使用所有三個兒科實踐表明,與此同時,結核菌素皮膚試驗,幹擾素釋放和胸部x線攝影,和任何積極的結果作為證據潛伏性感染,排除活動性結核病。消極的,然而,這些測試對自己可憐的預測價值(證據級別C和D)。

如果結核菌素皮膚試驗用於潛伏感染的診斷結核分枝杆菌起始TNF拮抗劑治療前,兩步方法應該考慮嗎?

目前,有限的證據表明,敏感性為真正的潛伏性感染結核分枝杆菌增加的人中間回複結核菌素皮膚試驗升壓(但相當多的證據可以證明這降低了特異性),兩步的方法一般不推薦給潛在感染的診斷嗎結核分枝杆菌啟動前TNF拮抗劑療法,盡管一些國家的指導方針,如。西班牙的指導方針,推薦基於經驗證據(證據級別C)。

如果幹擾素釋放用於潛伏感染的診斷結核分枝杆菌啟動之前TNF拮抗劑療法有偏愛黃金管或T-SPOT QuantiFERON結核病。結核病測試在這個具體情況?

盡管有證據表明T-SPOT的敏感性增加。結核病測試(牛津Immunotech) QuantiFERON結核病黃金管測試(Cellestis有限公司)在免疫係統嚴重受損患者在診斷結核分枝杆菌特定的免疫反應(潛在的感染結核分枝杆菌),目前的臨床證據從橫截麵和隊列研究,包括接受TNF拮抗劑治療的患者沒有明確支持一個測試。測試都是主張潛伏性感染的診斷啟動之前TNF拮抗劑療法(證據級別D)。

應該使用哪個否決結核菌素皮膚試驗和幹擾素釋放潛伏感染的診斷嗎結核分枝杆菌啟動之前TNF拮抗劑療法嗎?

結核菌素皮膚試驗,有證據表明,損失的敏感性增加5到10毫米的分界點表示感染邊際雖然有大量增加特異性。結核菌素皮膚試驗截止≥10毫米,通常推薦給其他免疫功能不全的條件(不含艾滋病毒感染)實施預防性化療對結核病,似乎最適合潛伏感染的診斷結核分枝杆菌啟動前TNF拮抗劑療法。≥10毫米的結核菌素皮膚試驗結果不應由幹擾素釋放通常需要確認。

兒科共識是提供預防性化療如果幹擾素釋放或結核菌素皮膚試驗是正的,如果隻使用結核菌素皮膚試驗,不同的碎屑應該用於總量作為分母(≥10毫米)這與未接種(≥5毫米)的孩子,考慮到流行病學危險因素(證據級別C)。

幹擾素釋放的否決潛伏感染的診斷結核分枝杆菌啟動前應該使用TNF拮抗劑療法作為歐洲製造商推薦的(證據級別D)。

當測試決定應采取什麼潛伏性感染產生不和諧的結果開始之前TNF拮抗劑療法嗎?

之前病人的角色的曆史,起源和BCG接種地位應該指導解釋測試結果。幹擾素釋放試驗應優先於個人與一個已知的曆史上結核菌素皮膚試驗盡可能BCG疫苗接種。在個人沒有BCG疫苗接種史,一個積極的測試結果(結核菌素皮膚試驗或IGRA)應符合個人接受預防性治療(證據級別D)。

當TNF拮抗劑療法應該啟動後預防性化療對結核病的感應?

4周是安全的誘導期大多數專家開始TNF拮抗劑治療誘導後預防性化學療法對結核病(證據級別D)。

預防化療方案是最有效的減少發展中結核病患者的風險結核分枝杆菌特殊免疫反應發生TNF拮抗劑療法嗎?

不同的化療方案的有效性在患者預防結核病結核分枝杆菌特異性免疫反應發生TNF拮抗劑療法尚未評估。的最佳臨床證據效力(證據級別)的其他人群支持兩個預防治療方案之間的選擇:12個月的異煙肼和異煙肼和利福平的3個月。這兩個方案的療效已超過90%。然而,在大多數國家9個月異煙肼治療目前建議預防結核病患者潛在的感染。替代方案可能降低功效和有效性,但重要的藥物不良事件的發生率降低,異煙肼為6個月(建議在英國)或利福平為4個月。發展中活動性結核病的概率大大增加,當堅持準則對結核病預防化療個體接收TNF拮抗劑療法是不嚴格的。

開始預防性化療對結核病的患者應如何遵循特別是與TNF拮抗劑治療的開始嗎?

患者應該了解結核病的早期症狀和體征和可能的藥物不良事件的藥物用於預防治療。常規隨訪評價胸片不顯示在無症狀的個體接受預防性化療對結核病。然而,在出現症狀和體征兼容活動性結核病,胸部x線攝影應立即執行。在懷疑的情況下,應該執行胸部電腦斷層掃描,優於胸部x線攝影在早期檢測放射活動性結核病的跡象。肝酶應該分析開始之前預防化療和可能重新評估每3 - 4周治療,或者如果病人出現症狀。重複測試潛在的感染結核分枝杆菌(每年)可能被認為是在人正在進行結核病的風險暴露(旅遊、工作、等。),但是不推薦與結核菌素皮膚試驗結果可能會扭曲通過提高(證據級別D)。

當用TNF拮抗劑治療應啟動(如果顯示)活動性結核病患者?

最優的起始時間點治療腫瘤壞死因子拮抗劑在治療活動性結核病人不清楚。專家意見建議最好全麵啟動時用TNF拮抗劑治療抗結核治療過程中,根據國際標準,已完成(證據級別D)。

是結核病史的患者,他們已經充分治療,患結核病重新激活當他們收到TNF拮抗劑療法嗎?

完成適當的結核病治療的患者似乎沒有增加結核病的風險當TNF拮抗劑治療開始。目前,預防化療患者一般不建議積極的結核分枝杆菌特殊免疫反應發生TNF拮抗劑療法一直對結核的充分治療在過去,除非再次感染結核分枝杆菌似乎是合理的(證據級別D)。

什麼是最佳的抗結核化療期間患者結核病與TNF拮抗劑療法嗎?

最優抗結核化療期間患者結核與腫瘤壞死因子拮抗劑療法尚未定義。沒有證據表明抗結核治療的時間需要延長,如果結核開發與TNF拮抗劑療法(證據級別D)。

結論

TNF拮抗劑療法引入臨床實踐一直是曆史上的一個突破治療炎症性疾病,如風濕性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊椎關節炎,幼年特發性關節炎和炎症性腸病。阻斷TNF的anti-TNF由可溶性腫瘤壞死因子受體抗體或導致病理性炎症過程的抑製在不同層次和目前最有效的治療方法對這些疾病。

關於常見的不良事件的複活是TNF拮抗劑治療潛在的感染結核分枝杆菌。在這個TBNET共識聲明我們總結的當前知識與TNF拮抗劑治療結核病的風險,提供了詳細的共識建議最重要的臨床問題相關的結核和腫瘤壞死因子拮抗劑治療成人和兒童。

結核病篩查和預防化療患者潛在的感染結核分枝杆菌應該成為標準的照顧所有人接受TNF拮抗劑療法。遵循本文的指導方針將導致顯著減少活動性結核的病例數與TNF拮抗劑療法。

確認

聯係細節如下。即Solovic:天主教大學,Ružomberok,斯洛伐克。m . Sester:薩爾州大學、德國漢堡。J.J. Gomez-Reino:醫院Clinico大學聖地亞哥德孔波斯特拉,西班牙。上半葉Rieder:國際防癆和肺部疾病聯合會,Kirchlindach,瑞士。埃勒斯和c·蘭格:美國研究中心Borstel Borstel,德國。H.J. Milburn和r .林:人的和聖托馬斯醫院,倫敦,英國。b•卡普曼:英國倫敦帝國理工學院。b . Hellmich: Kreiskrankenhaus Plochingen Plochingen,德國。美國施賴伯:基督教阿爾布雷特大學,德國基爾。 R.S. Wallis: Pfizer, New London, CT, USA. G. Sotgiu: Sassari University, Sassari, Italy. E.H. Schölvinck: University Medical Centre Groningen, Groningen, the Netherlands. D. Goletti: National Institute for Infectious Diseases L. Spallanzani, Rome, Italy. J.P. Zellweger: Swiss Lung Association, Berne, Switzerland. R. Diel: Hanover Medical School, Hanover, Germany. L. Carmona: Sociedad Española de Reumatologia, Madrid, Spain. F. Bartalesi: Careggi Hospital, Florence, Italy. P. Ravn: University Hospital Herlev, Herlev, Denmark. A. Bossink: Diakonessenhuis, Utrecht, the Netherlands. R. Duarte: Centro de Diagnóstico Pneumológico, Vila Nova de Gaia, Portugal. C. Erkens: KNCV Tuberculosis Foundation, The Hague, the Netherlands. J. Clark: Newcastle General Hospital, Newcastle upon Tyne, UK. G.B. Migliori: Fondazione S. Maugeri, Care and Research Institute, Tradate, Italy.

所有作者的貢獻同樣寫這係列文章。每個部分是作者寫的那些專家在這個領域。各個部分的作者分別是如下:c·蘭格埃勒斯,美國b . Hellmich s .施賴伯r·林J.J. Gomez-Reino, m . Sester上半葉Rieder b••卡普曼H.J.米爾本,G.B. Migliori和i Solovic。

腳注

  • 本係列之前的文章:沒有。1:Erkens CGM, Kamphorst M, Abubakar我,et al。在低流行率國家結核病接觸調查:一個歐洲共識。歐元和J2010;36:925 - 949。

  • 感興趣的語句

    語句對J.J. Gomez-Reino H.J.米爾本,d . Goletti R.S.瓦利r .一晝夜的l·卡蒙f . Bartalesi Ravn和c·蘭格可以找到www.erj.ersournals.com/site/misc/statements.xhtml

  • 收到了2010年2月21日。
  • 接受2010年5月17日。

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歐洲呼吸雜誌 2010年11月, 36 (5) 1185 - 1206; DOI:10.1183/09031936.00028510
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