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背景吸入(ICS)和口頭(OCS)糖皮質激素是廣泛應用於哮喘;然而,骨質疏鬆症的風險和脆弱性骨折(FF)由於哮喘的糖皮質激素是不完善的。
方法我們進行了兩個嵌套病例對照研究使用關聯數據的臨床實踐研究數據鏈接(CPRD)和醫院統計數據集(他)數據庫。單獨使用一個哮喘組,我們發現骨質疏鬆症患者或FF和性別,年齡,和practice-matched控製。有條件使用邏輯回歸確定ICS和商務風險之間的聯係,和骨質疏鬆的風險或FF。病人接受至少一個二磷酸鹽的患病率也計算。
結果有一個累積劑量和劑量反應關係的商務/ ICS處方在前一年,和骨質疏鬆症的風險或FF。調整混雜因素後,人們接受更多的口服避孕藥處方(≥9和0)為4.50 (95% CI 3.21 - 6.11)和2.16 (95% CI 1.56 - 3.32)的風險增加骨質疏鬆症和FF,分別。ICS (≥11 vs 0)口服補液鹽是1.60 (95% CI 1.22 - 2.10)和1.31 (95% CI 1.02 - 1.68)。累積劑量也有類似的影響,與接收更多的商務或ICS在更大的風險。病人服用≥9 OCS的患病率和至少一個二磷酸鹽為骨質疏鬆和FF處方僅為50.6%和48.4%,分別。
結論研究結果表明,口服避孕藥或集成電路是一個獨立的哮喘患者的骨骼健康的危險因素。類固醇政府在盡可能低的水平維持哮喘控製建議。
- 哮喘
- 哮喘流行病學
- 哮喘藥理學
來自Altmetric.com的統計
關鍵信息
關鍵問題是什麼?
什麼是口語的影響(OCS)和吸入(ICS)皮質類固醇治療骨質疏鬆和骨折風險脆弱性在哮喘患者?
底線是什麼?
口服避孕藥或集成電路是一個獨立的危險因素在哮喘患者骨骼健康。有明顯的劑量反應關係的累積劑量和處方口服避孕藥/ ICS,骨質疏鬆症的風險和脆弱性骨折。
為什麼要讀嗎?
使用ICS哮喘與最近的變化可能會增加在全球倡議哮喘(吉娜)指導推薦long-acting-β相結合2受體激動劑和ICS在步驟1的處方口服避孕藥是一個向上的趨勢。此外,當前哮喘指南還未完全覆蓋骨並發症的管理,沒有具體的骨頭保護指導。這個大型研究使用初級和二級保健數據提供了實用的指導臨床醫生通過風險分層骨骼健康劑量,處方的數量,類型的口服避孕藥ICS。
介紹
哮喘是最常見的一種慢性、非傳染性疾病影響全世界約3.34億人。1吸入(ICS)和口頭(OCS)糖皮質激素發揮著至關重要的作用在哮喘氣道炎症的控製。2哮喘的全球倡議(吉娜)指南建議一種循序漸進的工作方式與低收入高劑量ICS單獨或結合long-acting-β2受體激動劑作為患者的一線治療中度到重度哮喘,和使用口服避孕藥對病人出現急性加重或有嚴重的哮喘。3ICS和商務都是導致人們的副作用。4 - 7
最常見的副作用之一是骨質疏鬆症可導致脆性骨折(FF)。8 - 10FF與醫療費用大幅增加,發病率和死亡率。11日12調查研究糖皮質激素對骨健康的副作用根據骨密度(BMD)的變化在哮喘患者相互矛盾的結果。Laatikainen等沒有發現三組之間在統計上有顯著差異的BMD患者哮喘(ICS (n = 26)和口服避孕藥(n = 65)與未暴露(n = 28))。13同樣,一個4年的縱向研究評估腰椎BMD在哮喘患者接受低(n = 26)、高(n = 9)劑量ICS的零星(n = 26)和頻繁的(n = 9)口服避孕藥沒有透露任何BMD的變化(p > 0.05)。14這可能是由於研究由於樣本量小。相比之下,黃等15顯示,累積劑量的ICS(中位數876毫克)與BMD負相關(p < 0.05)在年輕患者哮喘。Sivri等16還發現在女性BMD明顯降低哮喘患者暴露於經常使用ICS(750年至1500年µg每天至少3個月)。很少有研究量化風險之間的皮質類固醇和哮喘患者的骨骼健康,主要研究口服避孕藥的影響。17日至19日然而,這些研究僅限於小尺寸和關注嚴重的哮喘。
鑒於使用ICS哮喘與最近的變化可能會增加在吉娜指導推薦long-acting-β相結合2在步驟1受體激動劑與ICS3的上升趨勢在處方口服避孕藥,20.我們試圖澄清之間的聯係類固醇,骨質疏鬆症和FF在哮喘患者,作為分層的風險劑量,課程數量和類型的類固醇。
方法
源人口
我們進行了一項以人群為基礎的嵌套病例對照研究利用臨床實踐研究數據鏈接(CPRD)黃金,一個大型縱向初級保健數據庫,21與醫院集統計信息(他)數據庫。22我們使用了2018年7月數據集涵蓋超過1540萬病人在英國從738年實踐。患者的比例大約7%的英國人,他們是代表對年齡、性別和種族的更廣泛的英國人。他是一個二級護理住院數據庫包括所有在英格蘭,因此隻有60%的CPRD患者關聯數據。批準的這項研究是獨立科學顧問組CPRD直接督導下的協議數19 _041ra)。
隊列的定義
研究人群包括所有成人患者(≥18歲),讀代碼哮喘之間2004年4月1日(激活框架的質量和結果分數)2017年12月31日,至少1年的數據收集哮喘的診斷日期之前確保隻有病例選擇了“事件”。23我們包括病人列為“可接受的”研究質量數據和注冊的標準做法根據CPRD的建議。
情況下,控製和結果的定義
我們進行了兩個嵌套病例對照研究使用CPRD-linked他數據,最早定義的用例的診斷骨質疏鬆症(1)和(2)FF(作為單獨的結果)。數據庫連接使用一個標識符變量(在兩個數據庫)稱為“patid”,然後我們尋找最早的診斷兩個數據庫通過閱讀或國際疾病分類(icd - 10)代碼,根據數據庫。最早的診斷骨質疏鬆症(1)和(2)FF擔任索引日期的情況下。每個案子與四個隨機選擇的病人從剩下的哮喘患者按年齡(±1年),性別和實踐。我們分配相同的索引日期控件和病例。
椎、臀部,forearm-wrist FF和肱骨骨折是常見的網站,並與發病率和死亡率相關。12日24這些裂縫的綜合網站是用來定義FF的存在。任何裂縫描述為一個“開放骨折”被排除在外,因為這類通常通過一個高能事件發生,並與脆弱。代碼列表是由臨床醫生確定了合適的可能是骨質疏鬆性骨折。
潛在的混雜因素
為每個參與者在這項研究中,我們獲取信息以下變量是行之有效的骨折風險或認為影響骨質疏鬆骨折風險,也可能被記錄在數據庫:年齡索引日期;性,隻包括那些清楚地歸類為男性或女性;身體質量指數(BMI)索引日期前使用最近的測量,根據世界衛生組織(見在線補充文件);吸煙和飲酒狀態使用最近的測量指數日期(見前在線補充文件);社會經濟地位來衡量使用多個不足的患者的立場指數(IMD) 2015年昆泰,五分位數1至少和五分位數5最貧窮;骨質疏鬆症(FF)。隻有當結果,任何骨折(而不是視為一個結果)或瀑布前索引日期;和磷酸鹽,維生素D和鈣補充劑在今年之前索引日期。並發症也總結使用Charlson發病率指數。25如果沒有記錄藥物或診斷,病人被認為沒有風險。
暴露評估
皮質類固醇的使用是可以以多種方式分類。最初,索引日期前1年時間用於識別接觸狀態。口服避孕藥ICS使用檢查處方數量填滿。不可能按類型歸類口服避孕藥使用以來,97%的人接受強的鬆。ICS是分組根據類型如下:二丙酸倍氯米鬆,布地奈德、丙酸和ciclesonide。ICS的類型在哪裏改變了在今年,我們認為最常規定。我們也評估了OCS和ICS的累積劑量毫克(毫克)。計算累積口服避孕藥ICS劑量,我們使用信息從平板強度(如5毫克)或每個吸入劑量的藥物(如0.1毫克)和規定的數量,數量乘以每個處方強度,然後每個病人劑量都是總結。我們處理丟失或難以置信值(見使用公認的算法在線補充文件)。26我們另外尋找暴露在不同的時間段。因此,商務和ICS處方的累積劑量和數量計算每年率,確定處方10年前索引日期(中位數病人的記錄時間前索引日期),以及哮喘到索引日期。所有分析的參考類別沒有類固醇曝光。能力差異的不同類型的糖皮質激素,我們轉換為口服強的鬆和倍氯米鬆等效劑量ICS,分別(見在線補充文件)。
統計分析
描述性統計是用來總結案件的特點和控製。占匹配設計,我們使用條件邏輯回歸推導未經調整和調整口服補液鹽95% CIs商務和ICS暴露評估的影響後的第一個骨質疏鬆症和FF診斷哮喘日期,另行規定。首先,我們進行了單變量分析之間的接觸和建立未經調整的或感興趣的結果。我們的先驗混雜因素是BMI和吸煙狀況。下一步是符合條件的邏輯回歸模型包括感興趣的曝光和先天的混雜因素。然後添加到模型中,一次一個,每一個其他潛在的混雜變量,消除這種潛在的前添加“下一個。我們檢查暴露的或感興趣的改變為我們添加了每個可能的。“如果包含感興趣的“改變暴露的影響超過5%,“它是一個重要的應放置在完全調整模型。缺失數據的BMI和吸煙狀態被假設為隨機缺失和估算使用鏈方程。十個罪名被生成,估算模型包括所有列出的混雜因素,商務和ICS曝光,病例對照指標。 Missing data for IMD were assigned a new category. The prevalence of those receiving at least one bisphosphonate prescription per steroid prescription category after their initiation the year prior to the index dates was also calculated. Sensitivity analyses were also conducted restricting the samples only to patients with at least one ICS prescription the year prior to the index dates as a stricter definition of asthma as well as restricting the samples only to individuals not in receipt of OCS within the database records examining the relationship between ICS and bone comorbidities eliminating any confounding due to OCS. All analyses were performed in Stata v16.
結果
研究人群的特征
我們確定了1564名哮喘患者和骨質疏鬆症,和3313名對照組2131例哮喘患者和骨折和4421名對照組從一群69 074哮喘患者(表1和2)。絕大多數是女性,平均年齡為69.4歲(範圍26 - 95)66.4年骨質疏鬆和骨折(18 - 94)年。哮喘患者骨質疏鬆和骨折更有可能吸煙,有更多的共病,和來自較低的社會階層與對照組相比。情況下更有可能有一個之前的下跌或骨折的診斷和處方前一年的磷酸鹽比控製。
糖皮質激素與骨質疏鬆症的風險
劑量反應關係之間觀察到處方的數量和累積劑量之前和骨質疏鬆症的風險。兩到三個口服避孕藥處方與骨質疏鬆症的幾率大,與那些接受口服避孕藥處方(≥9和0處方;優勢比為4.50,95%可信區間3.21到6.11)和累積劑量(≥2500和0毫克;優勢比為4.79,95%可信區間3.38到6.79)在更大的風險(表3)。
ICS暴露與骨質疏鬆症有關,但效果不如與OCS強勁。病人處方11以上處方1.6倍更有可能被診斷為骨質疏鬆症控製(優勢比1.60,95%可信區間1.22到2.10),在調整了混雜因素。然而,略增加的風險累積超過120毫克劑量指數前一年日期(≥120和0毫克;優勢比為1.63,95%可信區間1.33到1.99)。風險在ICS類型相似,但布地奈德有最強的效果(優勢比1.56,95%可信區間1.23到1.98)(表3)。
糖皮質激素和脆弱性骨折的風險
有一個FF的商務風險的影響;然而,大小小於對骨質疏鬆症的影響。超過9口服避孕藥處方前一年有重大影響的風險(≥9和0處方;優勢比為2.16,95%可信區間1.56到3.38),而商務累積超過1000毫克劑量導致風險增加,更大的風險在較高劑量相比控件(≥2500和0毫克;優勢比為1.99,95%可信區間1.30到3.04)(表4)。
11個或更多ICS處方與骨折的風險增加有關(≥11 vs 0處方;優勢比為1.31,95%可信區間1.02到1.68)(表4)。患者暴露於今年累積劑量超過120毫克FF前是1.2倍,維持FF(優勢比1.20,95%可信區間1.08到1.42)。無顯著關聯任何ICS類型和FF被發現。
長期接觸
口服補液鹽在不同時期分析時發現類似指數日期前1年時間被用來識別接觸狀態(onine E2-E5補充表)。
敏感性分析
當隻有患者至少有一個ICS處方包括索引日期之前,骨質疏鬆症和FF都類似的風險相比,主要分析(E6和E8 onine補充表)。後包括商務接觸患者從來沒有在數據庫中記錄,ICS的關係,骨質疏鬆症和FF仍持有(E7和E9 onine補充表)。
討論
我們的研究結果提供的證據表明,口服避孕藥ICS曝光對骨骼健康產生有害的影響。我們發現一個明確的劑量反應關係,較高的累積劑量和口服避孕藥ICS處方的數量與骨質疏鬆症的幾率增加,FF。商務啟動後接受磷酸鹽治療的病人的比例很低。
我們的研究結果類似於有限的文獻。Bloechliger等27報道的第一集之間有顯著的劑量依賴關係,骨條件和累積劑量口服避孕藥在哮喘患者使用嵌套病例對照設計,但是他們沒有骨質疏鬆和骨折的幾率分別報告。同樣,一個橫斷麵研究發現口服避孕藥增加或骨質疏鬆症(或6.55;95%可信區間4.64到9.21)和骨折(或1.65;95%可信區間1.14到2.39)當比較嚴重哮喘患者需要定期口服避孕藥治療non-asthma控製。18我們的研究增加了更多的細節通過定義基於處方的數量和累積接觸劑量,捕捉這兩個短期和長期的用戶。一年內累計超過1000毫克劑量有明顯的影響。價格等28檢查了哮喘患者的骨質疏鬆症和骨質疏鬆性骨折的風險暴露為累積劑量口服避孕藥發現了類似的估計。我們的數據也符合的一項研究報告說,發展中骨骼和肌肉的並發症的幾率明顯增加與口服避孕藥使用劑量依賴性的方式。29日我們還發現,處方的數量在一年內(即間歇性使用而不是常規)與不良骨骼的影響,支持觀點,即使是短期的口服避孕藥,對骨骼健康是有害的。5
雖然在哮喘ICS的好處也是顯而易見的,3ICS的不利影響骨頭少明確量化,與大多數有限的文獻與普通人群和哮喘。加拿大的研究老年婦女未能檢測髖部骨折的風險高(率比0.92;95%可信區間0.75到1.12)。30.Suissa等31日沒有發現在推薦劑量ICS增加骨折的風險,但是他們報道率比骨折等於1.61 (95% CI 1.04 - 2.50)≥2000µg每天ICS,雖然該研究隻包括老年人(≥65歲)已經在骨折的風險更高。哈伯德等32用CPRD數據顯示出劑量反應關係和髖部骨折的幾率的增加1.19 (95% CI 1.10 - 1.28)當調整年度處方口服避孕藥的類似於在我們的研究中發現的口服補液鹽。另一項研究中,比較ICS用戶和非用戶,發現增加了骨折,從1.13到1.51小時根據骨折的網站。33我們的研究增加了文學提供了估計不僅對骨質疏鬆症的風險,缺乏,但也FF,捕獲範圍廣泛的哮喘的嚴重程度,同時為重要的混雜因素調整。
低比例的二磷酸鹽使用後第一個口服避孕藥處方在今年之前診斷骨質疏鬆症或FF令人失望,因為這類藥物被認為是最有效的骨保護劑。有指導的預防骨質流失由於口服避孕藥一般人群,建議二磷酸鹽治療成人服用,超過3個月,任何劑量34 35或≥2.5毫克每日強的鬆。36沒有當前推薦二磷酸鹽治療在ICS用戶。我們發現隻有一個小比例的ICS用戶高危至少有一個二磷酸鹽處方今年第一次ICS處方後骨質疏鬆症或FF日期之前。
目前哮喘指南不包括骨並發症的管理細節。盡管英國胸學會/蘇格蘭校際指南網絡和吉娜哮喘管理指南涵蓋特定的並發症包括骨質疏鬆,沒有具體的骨頭保護指導2 3和哮喘指導國家健康研究所和護理卓越(NICE)沒有提到骨質疏鬆症。37我們的研究結果表明,風險和預防骨質疏鬆症和FF應該明確在未來解決指南更新。
我們研究的主要優勢是大型研究規模和關聯數據的使用。通過使用關聯數據,我們已經能夠提供更完整的估計的骨質疏鬆症和骨折發生率,不僅捕獲這些記錄在初級保健椎骨折或骨質疏鬆症經常不來在初級護理臨床關注,人們可能不會意識到這些條件38在住院治療。我們的研究報告分別劑量的風險分層數據,處方,數量和類型的口服避孕藥ICS為臨床醫生提供實用的指導。ICS劑量反應關係,骨質疏鬆症和骨折,即使不包括數據庫中的每個個體商務接觸與前一個記錄。以人群為基礎的設置意味著發現generalisable更廣泛的人口。
這項研究有一些局限性。診斷可能發生誤分類,我們依賴全科醫生記錄這些條件。然而,這些診斷之前驗證在數據庫中,展示的陽性預測值90%左右。39 40因為我們的數據的性質,我們可能會包括一些non-fragility骨折;然而,我們盡可能正確地采取行動減少這種偏見。劑量反應關係可能需要包括數量的年口服避孕藥或集成電路;然而,病人的醫療記錄無限期不回去。病人可能已經使用藥物處方前研究指數期;然而,這將讓結果偏向於零假設。吸入器很難使用正確,堅持不可能完美,導致較小的實際攝入劑量低估了規定的ICS劑量和骨骼健康之間的關係。我們接觸定義基於皮質類固醇處方,而不是實際的遵從性。
結論
總之,商務和ICS都與骨質疏鬆症的風險增加和FF在哮喘患者。口服避孕藥的使用ICS應該盡可能保持在最低限度,以治療症狀,應該下台,如果症狀和急性加重管理。二磷酸鹽comedication應該考慮根據骨保護指南。
引用
腳注
推特@christoschali
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資金這項研究是由一個研究獎的英國醫學協會(BMA)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意出版不是必需的。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據可用性聲明合理的請求數據。數據可能會從第三方獲得,不公開。本研究是基於臨床實踐研究數據鏈接(CPRD)和醫院統計(他)數據集和完整的許可協議,不允許研究小組外的數據共享。然而,數據可以通過申請CPRD (enquiries@cprd.com)對於任何複製的研究。所使用的閱讀和icd - 10編碼可從相應的作者在合理的請求。