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摘要
英國胸科學會聯合結核病委員會已經編製了指南，以量化抗腫瘤壞死因子α(抗- tnf -α)治療結核病重新激活的風險。這些指南旨在向呼吸內科醫生、胃腸病學家、風濕病學家和皮膚科醫生以及這些學科的專科護士提供信息。
- 肺結核
- 化學預防
- anti-TNF治療
- BTS指南
來自Altmetric.com的統計
鑒於抗腫瘤壞死因子α (anti-TNF-α)治療增加了肺結核(TB)的再激活風險，各專業團體已經向英國胸科學會聯合結核病委員會尋求建議。這些指南的目的是量化這些風險，並對接受抗腫瘤壞死因子-α治療的患者的結核病和感染的治療提供建議。對那些不適合結核菌素皮膚試驗的人治療潛伏性結核感染的風險和好處也進行了討論。這些指南旨在向呼吸內科醫生、胃腸病學家、風濕病學家和皮膚科醫生以及這些學科的專科護士提供信息。
1.介紹
1.1建議的結構
該格式遵循BTS的其他指南。在開始的時候，有一個來自每個部分的抽象要點的摘要。隨後，有一個算法總結了由於開始抗tnf -α治療的患者的管理(圖1)。建議使用修訂的蘇格蘭校際指南網絡(SIGN)分級係統，可在http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/section6.html(表1)。主要來源文獻已經根據其方法單獨進行了分級(在適當的情況下)，分級與參考文獻一起給出，使用修訂的SIGN證據級別(表2)。
計劃接受抗腫瘤壞死因子-α治療的結核病患者的管理算法。筆記算法升沉試驗的Mantoux等效:0-5毫米硬度=升沉等級0-1;大於或等於15毫米的硬結= 3-4級Heaf。如果結核菌素試驗不可靠，則不應進行結核菌素試驗，並應根據結核病風險對患者進行分層(見表3-5)。如果結核病風險(表3-5)大於化學預防(表6)，則給予化學預防。一般來說，15歲以上的非洲黑人和在英國以外出生的所有南亞人應考慮使用異煙肼進行6個月(6H)的化學預防。如果化學預防的風險大於結核病的風險，在開始抗tnf治療的3個月內重複胸片檢查/如果需要進行調查。所有接受結核病治療或預防的患者都應由胸科或感染性疾病醫生管理。在抗腫瘤壞死因子治療過程中，以及在抗腫瘤壞死因子治療停止後6個月內，應保持對結核病可能性的臨床意識。
1.2產生建議的方法
最初的係統文獻檢索(Pubmed, EMBASE)是由其中一個委員會(LPO)使用1997-2003年結核病和生物製劑和1966-2002年結核病和肝炎的化學預防作為搜索標準進行的。從這個核心數據集進行了基於相關文獻的論文探索。隻有英文文獻，包括臨床試驗和所有製定良好的臨床病例係列。排除了孤立的病例報告和摘要。
抽象的要點
在接受抗腫瘤壞死因子-α治療的患者中，臨床結核(TB)發生的風險增加。
患者應該進行臨床檢查，檢查他們以前的任何結核病治療史，做胸片檢查，如果合適的話，做結核菌素試驗(見文本)。任何胸片異常或既往結核病史或結核病治療史的患者都應由對結核病感興趣的專家進行評估。(D)
胸片異常和/或可疑結核症狀的患者應進行徹底檢查，以排除活動性疾病。(D)
任何活動性結核病患者，無論是肺部的還是非肺部的，都應該接受標準化療。(一)
活動性結核病患者在開始抗腫瘤壞死因子-α治療之前，應在結核病專家指導下接受至少2個月的全麵化療。(D)
胸片異常與既往結核一致的患者，或既往有肺外結核病史但既往接受過充分治療的患者，應定期監測。(D)
對於胸片異常的患者，或既往肺部或肺外結核史未得到充分治療的患者，應通過適當的檢查排除活動性結核。在開始抗腫瘤壞死因子-α治療前應給予化學預防。(一)
對於胸片正常但未進行免疫抑製治療的患者，結核菌素檢測有助於管理:提供了一種算法。(D)
對於那些胸片正常但正在接受免疫抑製治療的患者，結核菌素檢測沒有幫助，也不需要進行。應進行個別風險評估(表3-5);如果結核病的年度風險大於藥物誘導肝炎的風險，則應給予化學預防。(C)如果發生肝炎的風險較大，應定期對患者進行監測，並及時調查提示症狀，以便早期診斷活動性疾病。給出了一種算法。(C)一般來說，15歲以上的黑人非洲患者和在英國以外出生的所有南亞人應考慮使用異煙肼進行6個月(6H)的化學預防。
強烈建議開抗腫瘤壞死因子-α處方的臨床醫生和結核病管理專家之間密切合作。(D)
在數據評估後，該指南最初由LPO起草，然後由整個小組討論，對證據進行辯論，並多次重新起草。該草案盡可能以已發表的證據為基礎，但在需要時結合了臨床專業知識。最終的草案混合了已發表的證據和臨床專業知識。手稿隨後被放在BTS網站上供會員谘詢;英國風濕病和胃腸病學會也對其進行了審查。在此之後，進行了進一步的修訂，該文件由BTS的聯合結核病和護理標準委員會審查。經本委員會最終批準後，指南在出版前提交同行評審
1.3利益衝突
指導委員會的所有成員都被要求向防彈少年團的護理標準委員會提交一份可能的利益衝突的書麵記錄。沒有記錄。
1.4建議審核日期
指引委員會建議應於2008年夏季檢討該指引。
2.背景
2.1建議的必要性
與抗腫瘤壞死因子治療相關的活動性結核病的增加，導致在給予抗腫瘤壞死因子-α治療前需要對患者的活動性和潛伏性結核病進行篩查。製造商建議將結核菌素皮試納入篩查，但在英夫利昔單抗研究中，許多患者的使用率高達79%，這一事實使篩查更加複雜1-正在接受免疫抑製治療，如維持性強的鬆龍、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺、環孢黴素、他克莫司或黴酚酸酯，這將幹擾結核菌素皮膚試驗的準確性。2，3.英夫利昔單抗的產品許可證規定，該產品應與甲氨蝶呤或其他免疫抑製劑聯合使用，在實踐中，其他抗腫瘤壞死因子藥物通常也將與其他免疫抑製劑聯合使用。結核病的化學預防或預防性治療本身具有較小的風險，藥物引起的肝炎是主要問題，隨著年齡的增長而增加，有時還會致命。同樣重要的是，在給予化學預防之前排除活動性結核病，特別是當活動性疾病存在時給予單劑化學預防可能導致耐藥性的產生。這些問題導致許多人要求在這方麵提供谘詢意見。
2.2背景流行病學
英夫利昔單抗是一種抗TNF-α的小鼠嵌合單克隆抗體，在美國和歐洲被批準用於治療類風濕關節炎4和克羅恩氏病5和強直性脊柱炎。依那西普是一種融合蛋白，它利用腫瘤壞死因子受體2 (TNFR2)的可溶性部分與Fc部分結合，結合遊離的TNF-α，6也用於治療類風濕關節炎，強直性脊柱炎，銀屑病關節病和幼年特發性關節炎。Adalimumab是一種抗TNF的重組人源化單克隆抗體，於2003年9月獲批用於治療類風濕關節炎。7
到2001年5月底，美國及其他國家的上市後監測顯示，與英夫利昔單抗使用相關的結核病病例有70例，而與依那西普使用相關的結核病病例數量要少得多。1阿達木單抗也曾用於結核病病例的描述。8在給予英夫利昔單抗的患者中，大多數結核病病例發生在三個治療周期內，在開始治療後的中位數為12周。7肺結核的發生頻率遠遠高於其他與該藥物有關的機會性感染的報告，也高於報告的背景率。9超過50%與抗腫瘤壞死因子-α治療相關的結核病病例發生在肺外。9到2001年12月，向美國食品和藥物管理局報告的結核病病例數已上升到117例，重新計算的結核病流行率為:在美國接受英夫利昔單抗/依那西普治療的類風濕性關節炎患者中為41/10萬，在美國接受克羅恩病治療的患者中為9/10萬，在所有非美國的類風濕性關節炎或克羅恩病患者中為224/10萬。10目前報告的結核病病例數已達到242例(Keane J，個人溝通，2004年)，但由於結核病風險評估、結核菌素檢測和異煙肼預防的改進和/或報告疲勞，這條曲線已經趨於平穩。
在美國，類風濕性關節炎患者中結核病的患病率估計為6.2/10萬(95%可信區間1.6 - 34);11在接受英夫利昔單抗的患者中，患病率最初為24.4/10萬，1大約增加了四倍。在患病率研究的第二部分11英夫利昔單抗治療患者的結核病發病率為52.5/10萬(95% CI 14.3 ~ 134.4)，大約增加了8倍，但這隻是基於非常少量的結核病病例。總體而言，小組委員會認為抗腫瘤壞死因子-α治療的結核病風險平均增加5倍。(D)
3.化學預防引起肺結核和藥物性肝炎的風險
3.1結核病的風險
根據一些因素，在聯合王國(英國)結核病的發病率有顯著差異。12，13這些數據包括年齡、種族以及(如果不是出生在英國)自首次入境以來的時間長短。在可能的情況下，已根據持續加強監測得到的數據更新了當前年度結核病風險數據(表3-5)。
結核病的風險計算如下(另見表5):
如果是出生在英國的白人，請使用表3中的數據。
如果是印度次大陸(ISC)，請使用表4。
如果是非洲黑人，請使用表3(與表4相似的數據尚未獲得)。
如果是白人，非英國出生的，或其他種族，在表4中使用“所有患者率”。
如有疑問或特殊情況，請谘詢當地胸科醫生。
3.2結核病化學預防藥物性肝炎的風險
數據庫(Medline和Embase)檢索了1966年至2002年報道的成人抗結核藥物預防的肝毒性。兒童被排除在外是因為他們的藥物反應率非常低，而HIV陽性個體的研究被排除在外是因為這些個體的藥物反應率高於正常水平。14不同方案的肝炎率是從這些數據中得出的(表6)。
隻有肝炎足以停止治療(症狀)或3級丙氨酸轉移酶(ALT 5-20倍正常)或4級(ALT >20倍正常)的肝炎在這裏被報道。根據製造商的說法，如果合並感染HIV、乙肝或丙肝，則禁止使用抗腫瘤壞死因子治療，因此本指南不適用於合並感染的患者。
4.建議
4.1抗tnf治療前評估
患者應進行臨床檢查，檢查其以往任何結核病治療史，拍胸片，如果合適，還應進行結核菌素試驗(第4.4和4.5節)。任何胸片異常或既往結核史或結核治療史的患者應轉介到對結核感興趣的專家，無論是胸科或感染性疾病醫生。強烈建議在開具抗腫瘤壞死因子治療處方的臨床醫生和結核病管理專家之間密切合作。(D)
4.2抗tnf -α治療前發現活動性結核病
有胸片異常(如浸潤、空化、胸腔積液或縱隔淋巴結病)和/或引起結核病懷疑的症狀的患者應進行徹底檢查，以排除活動性疾病。這應包括痰鏡檢查和抗酸杆菌培養，如有必要，支氣管鏡檢查、清洗、活檢和胸膜和/或縱隔培養。肺外部位可能需要通過抽吸培養或活檢培養和組織學檢查獲得材料。(D)
任何活動性結核病患者，無論是肺性結核病還是非肺性結核病，都應接受標準化療。15(一)抗腫瘤壞死因子-α治療不應在抗結核治療完全依從性開始後的至少2個月內開始，並在胸科醫生或傳染病專家的監督下，直到知道培養陽性的有機體的藥物敏感性，作為最低限度。(D)理想情況下，最好推遲抗腫瘤壞死因子治療，直到完成整個抗結核治療療程。(D)
4.3抗腫瘤壞死因子-α治療前發現非活性結核
(a)以前的適當治療
胸片異常與既往結核相符或既往肺外結核史且既往接受過充分治療的患者(由胸科或感染性疾病醫生判斷)，可開始抗tnf -α治療，但如果出現呼吸道症狀，應每3個月進行一次臨床監測，並進行胸片和痰培養。(D)
對於出現新的呼吸道症狀，特別是在開始抗腫瘤壞死因子治療的3個月內，應及時進行調查。(D)
(b)以前治療不充分
胸片異常或既往有肺部或肺外結核病史的患者，在胸科或感染性疾病醫生的監護下，應通過適當的檢查(第4.2節)排除活動性結核。在這類個體中，即使排除了活動性疾病，每年結核病(複發)的風險也遠高於一般人群的發病率，16因此，風險-收益分析強烈支持化學預防(第4.6節)。(一)
理想情況下，這類患者在開始抗腫瘤壞死因子治療前應完成結核病的化學預防。如果臨床醫生擔心開始這種治療可能延遲6個月，應與患者和監督化學預防的臨床醫生討論使用更短(但潛在毒性更大)的化學預防方案(第4.6節)。(D)
4.4胸片正常，經皮膚結核菌素試驗評定的患者
對於胸片正常但未接受免疫抑製治療的患者，結核菌素檢測對治療有幫助。結核菌素試驗需要根據卡介苗病史進行解釋。對於沒有BCG病史的患者，0-1級Heaf (Mantoux 1:10 000 0-5 mm)為陰性，但2-4級Heaf (Mantoux 1:10 000或6 mm)為陽性，應進行風險評估。對於那些有疤痕或充分文件證實的BCG病史的患者，Heaf 0-2級(Mantoux 1:10 000 0-14 mm)不需要采取措施，但Heaf 3-4級(Mantoux 1:10 000或大於15 mm)可能代表潛伏感染或BCG效應，因此需要進行風險評估(見圖1中的算法)。(C)
4.5胸片正常，皮膚結核菌素試驗無法評估的患者
大多數抗腫瘤壞死因子-α藥物的潛在接受者胸片正常，並一直在接受免疫抑製治療，因此阻礙了結核菌素檢測的解釋。3.對於這些個體，需要進行個體風險收益計算。結核病的年度估計風險(表3和表4)應乘以5倍，以給出抗腫瘤壞死因子治療的年度風險。1，11根據目前報告的與此類治療相關的結核病發病率。(D)
如果抗腫瘤壞死因子治療的計算年度風險高於肝炎的風險，那麼風險-收益分析傾向於化學預防;如果較低，則風險效益計算更傾向於觀察和調查症狀。表5給出了一些示例。(C)一般來說，15歲以上的非洲黑人和在英國以外出生的所有南亞人應考慮使用異煙肼進行6個月(6H)的化學預防。
4.6化學預防
有兩種可能的化學預防方案:異煙肼治療6個月(6H)或利福平加異煙肼治療3個月(3RH)。利福平和吡嗪酰胺治療2個月(2RZ)是美國使用的一種治療方案，17但它的肝炎發病率非常高(表6)，報告了一些死亡病例。18，19因此，在6H方案和3RH方案之間進行選擇，前者的肝炎率較低，後者的優勢在於持續時間較短，因此可能更好地堅持(表6)，而且如果存在活動性疾病，耐藥性發生的風險也較低。20.(一)
關於化學預防方案的決定應由胸科或感染性疾病醫生在與患者和轉診臨床醫生進行知情討論後作出。(D)
與4.3b類(以上)患者相比，對於胸片正常且不能通過結核菌素皮膚試驗評估的患者，化療預防可與抗腫瘤壞死因子治療同時開始。如果化學預防方案包含利福平，任何強的鬆龍維持劑量應在其持續時間內加倍，並注意與其他免疫抑製劑如他克莫司和環孢素的相互作用。(D)
應該注意的是，沒有任何一種化學預防方案是完全有效的;對6H有60%的保護作用273RH時為50%。24如果接受過化學預防的患者出現臨床結核病的症狀，應立即對其進行適當的調查。(D)
4.7抗tnf -α治療過程中臨床結核發展的管理
在抗腫瘤壞死因子-α治療期間發展為活動性結核病的患者應接受全麵的抗結核化療。15(一)在這些情況下，不同於在抗腫瘤壞死因子-α治療開始前診斷出的結核病，如果有臨床症狀，可以繼續進行抗腫瘤壞死因子-α治療，因為否則患者將無法獲得其基礎疾病的持續臨床益處，並可能突然發作或嚴重的臨床惡化。(D)盡管在這方麵沒有可靠的數據，但已知CD4計數減少的HIV陽性個體和臨床結核病患者，甚至比接受抗腫瘤壞死因子-α治療的患者免疫抑製更嚴重，對結核病治療的反應與HIV陰性患者一樣好。14
5.建議審計標準
建議的審計準則如下。
既往結核病檢查史?(Y / N)
開始抗tnf -α治療3個月內的胸片?(Y / N)
胸片正常嗎?(Y / N)
如果不正常，轉診結核病專科醫生?(Y / N)
治療前可進行結核菌素皮試?(Y / N)
如果沒有，建議進行風險分層?(Y / N)
如果做了皮試，是陽性的嗎?(Y / N)
如果進行了風險分層，對潛伏性結核感染進行了治療?(Y / N)
參考文獻
腳注
↵＊BTS護理標準小組委員會成員:L P Ormerod(主席)1， H J米爾本2S Gillespie3.J Ledingham4D。蘭普頓5．
1英國布萊克本BB2 3LR布萊克本皇家醫院胸科顧問醫師
2胸科顧問醫生，蓋伊和聖托馬斯醫院，倫敦se19 rt
3.英國皇家自由和大學醫學院醫學微生物係顧問微生物學家，倫敦NW3 2PF
4風濕病專家顧問，樸茨茅斯亞曆山德拉女王醫院，PO6 3LY(代表英國風濕病學會)
5Barts和倫敦NHS信托的胃腸病學顧問醫生，倫敦E1 1BB(代表英國胃腸病學協會)2005年7月29日